混合性肝细胞-胆管细胞癌相对少见，在所有肝癌病例中占比不足5%。与单纯肝细胞癌相比，这种混合性肝癌预后更差，但目前不可切除的混合性肝细胞-胆管细胞癌患者的标准全身治疗策略并没有建立。
不可切除的混合性肝细胞-胆管细胞癌如何治疗？近期，有研究报道一例不可切除混合性肝细胞-胆管细胞癌接受乐伐替尼治疗后，获得了完全缓解。
病例故事
77岁的H先生有饮酒习惯，平均每天摄入乙醇量为14g，年轻时有乙肝病毒感染。H先生因突发右侧季肋部疼痛到医院就诊，通过CT检查发现他的肝脏上有一个很大的肿物。通过血化验，发现H先生存在轻度的肝损伤，肿瘤标记物甲胎蛋白（AFP）和糖类抗原CA19-9升高。
完善相关检查后，H先生被诊断为肝癌，好在可进行手术切除。随后便进行了扩大后叶切除术，手术病理诊断为混合性肝细胞-胆管细胞癌，pT3N0M0，IIIA期（图1）。手术很顺利，H先生恢复也很好，在术后第13天出院。
图1. H先生手术样本的病理学染色
出院后，H先生根据医嘱进行定期随访。术后四个月时，增强CT检查发现H先生肝脏上出现了多发的新发病灶。医生与H先生沟通后，决定为其进行了经皮肝脏穿刺，来明确病灶到底是什么。经过病理诊断后，结合H先生的手术病理结果，医生确定H先生的混合性肝细胞-胆管细胞癌复发了。由于出现了血行转移，已经不再适合手术切除。
对于不可切除的混合性肝细胞-胆管细胞癌，目前并没有标准的治疗手段。有文献资料显示，肝动脉化疗栓塞可能对这一类型肝癌有效，医生为H先生尝试使用了这一治疗。但就在治疗两周期后，由于绿脓杆菌感染，H先生出现了肺脓肿，高热不退。经过强力抗生素治疗，H先生的症状有所改善，但肺脓肿空洞一直存留，无法愈合，这表明H先生不能再进行肝动脉化疗栓塞。
较为幸运的是，H先生的肝功能分级还不差（Child-Pugh A级），医生讨论后，决定为H先生尝试乐伐替尼（Lenvatinib）治疗，治疗后定期随访肝脏MRI。
治疗八周后，MRI早期相上，原来的病灶区未见高强度信号，疗效竟然达到了完全缓解（CR）！而肝细胞期图像上，高强度信号缩减超过了30%，疗效评估为部分缓解（PR）（图2）。后面7个月中，这一疗效状态一直维持，目前H先生仍在继续接受乐伐替尼治疗。
除直观的影像学检查外，AFP、CA19-9等血清肿瘤标记物，也可以反映肝癌的治疗变化情况。从H先生AFP、CA19-9变化水平来看，也说明他接受乐伐替尼后，疾病处于缓解未复发的状态（图3）。
图2. H先生肝脏MRI：（a，h）术前；（b，e，i，l）治疗前；（c，f，j，m）治疗8周；（d，g，k，n）治疗16周。（a-g）为早期，（h-n）为肝动脉期
图3. H先生接受治疗过程中AFP、CA19-9水平变化折线图
小结与启示
混合性肝细胞-胆管细胞癌是少见的肝癌类型，对可切除病灶，目前推荐行手术治疗。而对于复发或诊断时即为不可切除的患者，目前尚没有标准治疗方案。上文的案例中，医生根据H先生的身体状况推荐了乐伐替尼，无论内在机制如何，临床影像学和肿瘤标记物评估均显示，H先生的治疗是成功的。
乐伐替尼是针对血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板院生长因子受体等多种受体的多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤作用。REFLECT临床研究显示对不可切除肝细胞癌的一线治疗，乐伐替尼较索拉非尼（Sorafenib）具有更高的肿瘤缓解率，但对混合性肝细胞-胆管细胞癌群体，乐伐替尼的疗效还未进行大规模评估。
真实世界复杂多变，会出现临床研究以外的诸多情形，临床医生应根据患者具体情况综合研判，结合现有临床研究证据，为每位肿瘤患者制定个体化治疗方案。我们也相信越来越多的研究证据，会覆盖越来越多的患者群体，使肿瘤治疗精准化取得更多的数据支撑。
