在肿瘤的诊疗过程中，如果患者确诊为恶性肿瘤时处于晚期，也就是肿瘤细胞已经转移到其他器官，这种情况下，明确肿瘤的原发部位和转移部位是十分重要的。肿瘤细胞最初在哪个器官出现，就会按照哪个部位的肿瘤治疗指南来进行诊治。如果无法明确原发病灶，就不能按照指南确定治疗方案，更没有机会去参加相应的新药临床试验。所以，确定肿瘤原发病灶对后面的整体治疗极为重要。
原发灶不明癌症是一类转移性肿瘤的统称，该类肿瘤无法通过常规诊断方法确定原发性癌灶的位置。据统计，大概3%-5%的癌症无法确定原发病灶，这部分患者预后很差。所以，确定晚期癌症患者的原发病灶并选择合适的治疗措施，是个不小的挑战。
基因检测能否确定原发病灶？
原发灶不明癌症诊断的关键手段是借助病理学评估，包括但不限于肿瘤细胞染色形态鉴别、免疫组化、肿瘤标志物等。近年来，基因检测也成为原发灶不明癌症诊断的重要手段。
如果检测出存在EGFR基因突变，是否可以确定患者的原发病灶在肺部呢？答案是不一定的，因为原发病灶在其他器官的肿瘤，也会有一定的概率发生EGFR基因突变。只有发生在某些器官上的特定突变，才能作为确定原发病灶的标志物。比如EML4-ALK融合基因突变，目前主要在肺部肿瘤中发现，因此研究者提议将EML4-ALK作为非小细胞肺癌的确诊标志物和治疗靶点。
关于二代基因测序技术在明确原发病灶中的使用价值，我们一起来看下文中的案例。
确定原发病灶，指导后续靶向治疗
2020年8月，一名51岁的女性因右乳腺肿瘤而入院，乳腺X光片检查证实为右乳腺肿瘤。在进行常规的增强胸部CT检查时发现患者左肺上叶也有肿瘤，伴随纵膈淋巴结肿大。更为糟糕的是，通过增强盆腔核磁检查发现双侧卵巢、骨盆、双侧髋关节、骨盆前臂都有肿瘤，外宫颈和阴道壁可能存在疑似的转移灶。
图1. 乳房和肺部的影像学检查
通过对右侧乳腺肿瘤进行病理活检，显示为非特异性浸润性乳腺癌，左肺肿瘤围浸润性腺癌。胃和结直肠活检病理证实都是转移性的腺癌。尽管有几个部位肿瘤的免疫组化检查结果，但是免疫组化检查结果并不能确定肿瘤的原发灶是哪里。根据诊断结果，患者初步被确诊为乳腺腺癌，伴随肺、胃、结肠、盆腔多发转移。
既然初步判断为乳腺腺癌，医生根据乳腺癌的治疗思路制定了患者的用药方案。化疗方案为环磷酰胺联合表柔比星，在进行了两个周期的化疗后，患者出现腹泻和三级骨髓抑制。同时阴道出血，盆腔增强核磁显示多处病灶进展，CT显示右侧乳房肿瘤变大。这些结果表明，患者的原发病灶不是乳腺。
图2. 对乳腺、肺、胃和肠的病理学检查
2020年9月，对乳腺和肺部的组织样本进行了二代基因测序，共计检查了310个基因。在乳腺和肺部的穿刺组织里都发现有EML4-ALK融合基因突变，这个结果表明原发病灶在肺部，因为目前只在肺部肿瘤中发现ALK融合突变。
2020年10月，患者开始接受克唑替尼治疗，3周后病情缓解，原发灶和转移灶明显缩小和消退。不过用药五个月之后，克唑替尼耐药了，患者的肝脏、双侧脑、小脑和脑干有多发转移灶。
2021年3月，患者开始改用第二代ALK靶向药物艾乐替尼，每天两次，每次600毫克。在治疗8个月之后，原发灶和转移灶再次获得了控制。患者从第二代靶向药物治疗里获益。
图3. 二代基因测序发现ALK融合基因突变
启示
案例中的患者，确诊时全身多个器官有肿瘤病灶，整体情况已经很危险了。虽然初步诊断时，对乳腺、肺部、胃部等多个地方进行了穿刺活检，但仍无法确认原发病灶的位置。所以在治疗初期，针对乳腺癌的治疗方案并未达到效果，反而让病情迅速进展。
幸运的是在评估之后医生立即调整方案，开始寻找新的原发灶，通过组织样本再次进行了基因检测，并将患者乳腺和肺部两个器官的穿刺样本一起送检。
两个不同的样本分别进行检测，在这种情况下是非常有必要的。虽然检测费用高了，但为确定原发病灶提供了确切的依据，也为后期及时调整治疗方案争取了时间。
本文的案例中，从患者的组织样本中检测到了ALK融合变异，因此判断原发病灶在肺部。如果是其他的基因变异，比如HER2扩增等等，则不能随意判断原发灶的位置。癌度提醒大家，进行基因检测尽量选择合格的大公司，比如华大基因，目前有197个基因检测套餐，检测费用不高，还能提供更准确，更专业的检测和分析结果。需要了解详情的患者可以留言咨询。
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参考文献：Yijun Mo, et al., Confirmation of lung adenocarcinoma as the primary cancer with detection of EML4-ALK rearrangement using next-generation sequencing: a case study, Pathology - Research and Practice 238 (2022).
