昼夜节律紊乱可谓是现代社会的典型特征，除了上夜班的人群，不少人还喜欢熬夜，作息非常不规律。虽然熬夜一时爽，但后果却很严重：昼夜节律紊乱已被确定为肥胖、心血管疾病和癌症等疾病的风险因素。上夜班甚至被世界卫生组织列为可能的致癌物之一。
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昼夜节律紊乱是如何增加患癌风险的呢？具体的机制科学家们一直在探索，今天就给大家介绍下最近的研究。
生物钟紊乱，肺癌长得快
2022年9月28日发表在《科学进展》期刊上的研究结果1表明，长期的昼夜节律紊乱会显著增加小鼠的肺癌生长，这种生长可能是通过热休克蛋白介导的，热休克蛋白已被证明能在几种不同的癌症模型中增加肿瘤的形成。
研究者们的研究对象是一种携带KRAS基因突变的小鼠模型。KRAS是肺癌中常见的突变基因，常常会因为突变而驱动肺癌的发展。
一半的小鼠被安置在正常的规律的光照周期中，即12小时的光照和12小时的黑暗。另一半小鼠被安置在一个类似于轮班工作的不规律的光照周期中，光照时间每两三天被提前8小时。
结果发现：20周后，暴露在不规律的光照模式下的小鼠的肿瘤负荷增加了68%，也就是说，长期的生物钟紊乱，肺癌长得快。
图1. 暴露在不规律的光照模式下(CJL)的小鼠，比起规律光照下(12:12LD)的小鼠，肿瘤负荷增加了68%。
热休克蛋白起了什么作用？
研究者们发现，当小鼠暴露于不规则的光照模式下时，体内有一类基因被显著上调：热休克蛋白。
热休克蛋白，顾名思义，会在较高的温度下表达。当细胞处于温度比较高的环境中时，细胞内的各种生物过程可能会受到高温影响而运作异常。为了保持正常运作，细胞会制造热休克蛋白来协助各种生物过程的正常进行，比如让蛋白质正确折叠。也就是说，热休克蛋白是细胞的一种应激反应。
应激反应在偶尔遇到危险时，可以帮助细胞或者机体应对危机，然而如果细胞或者机体长期处于应激状态下，就有点问题了。通常情况下，我们的体温在睡觉时会比白天活动时降低一到两度，而当昼夜节律紊乱时，比如该睡觉的时候没有睡觉，身体持续处于一个较高温度的状态，会促进热休克蛋白的表达。这种非正常的表达会干扰热休克蛋白通路的正常运作，让细胞持续处于应激状态，最终可能会导致更多的失调和异常，促进癌症的发生。
其实，在不少癌症里，热休克蛋白的表达都大幅增加。很多证据显示，热休克蛋白参与了许多肿瘤恶性转化和进展的关键机制，包括刺激增殖、逃避凋亡、促进血管生成、对周围组织的侵袭和转移等。正因如此，热休克蛋白很早就被研究人员盯上，希望通过抑制热休克蛋白从而抑制肿瘤生长。
如何应对昼夜节律紊乱的风险？
要应对昼夜节律紊乱的风险，最直接最起作用的自然是：保持正常和规律的作息。特别是对于已经患有癌症的人群而言，昼夜节律紊乱很可能会促进癌症的发展，因此保持规律作息尤其重要。
对于必须经常上夜班和倒班的人群而言，可以考虑对体温进行监测，优化轮班的时间表。另外， 虽然抗热休克蛋白抗癌药物的开发并不顺利，在未经选择的患者中未显示出疗效，但有可能这类药物对需要上夜班和轮班的人群的癌症发生有潜在的抑制作用。未来有这一类的研究，癌度会为大家第一时间解读！
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参考文献：
1. Pariollaud, M. et al. Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer. Sci. Adv. 8, eabo1123 (2022).
