以毒攻毒
撰文 |燕小六
来源 | “医学界”公众号
病毒可以致癌，也能化身“癌症克星”。
在日前召开的2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，英国科学家提交研究称，对单纯疱疹病毒进行基因改造，能感染、破坏癌细胞，同时激活人体免疫系统，以治疗癌症。
一项纳入39名晚癌患者的Ⅰ期临床试验显示，1/4受试者的疗效显著，肿瘤停止生长或缩小。其中1名涎腺癌患者的肿瘤完全消失，在15个月的随访中未现复发。
图片说明：入组涎腺癌患者克日什托夫·沃伊库夫斯基（Krzysztof Wojkowski）近照。/The Telegraph
用病毒杀死癌细胞
综合媒体报道，现年39岁的建筑工人克日什托夫·沃伊库夫斯基（Krzysztof Wojkowski）是前文所述的那名“幸运儿”。
2017年5月，克日什托夫被确诊涎腺癌。这是一种始于唾液腺异常细胞生长的肿瘤，在口腔颌面肿瘤中发生率较高。
经手术等综合治疗后，他的病情未得到控制，肿瘤继续生长。
2020年，克日什托夫加入英国皇家马斯登NHS信托基金会癌症研究所的试验组。入组者所患癌症五花八门，包括皮肤癌、食管癌和头颈癌等。相同的是，他们都处于癌症晚期，正在接受临终关怀。
“这是我最后的希望。”克日什托夫告诉《每日电讯报》。
入组后，克日什托夫每两周接受一次病毒注射治疗，共需注射8次。起始剂量为10ml，其中病毒含量达1×106PFU/ml。此后7次注射的总剂量不变，病毒含量为1×107PFU/ml。
被注入的病毒名为RP2，是一种经基因编辑、具有增强效力的溶瘤性Ⅰ型单纯疱疹病毒。
基因编辑过程包括插入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体，以及密码子优化的长臂猿白血病病毒（GALV）糖蛋白（GP）基因，其R跨膜肽被去除（GALV-GP-R-）。
这些改造将从两个维度攻击癌症：第一，病毒会感染癌细胞和正常细胞，由于它在正常细胞内无法复制，因而对其无害。但在癌细胞内，病毒可以大量复制，直到癌细胞破裂、被毁。第二，释放GM-CSF，迅速激活人体免疫系统，寻找并杀灭癌细胞。
治疗后，克日什托夫明显好转。全面检查显示，其体内的癌细胞被彻底根除。
“入组至今，我已经2年未检出癌细胞。我重返工作岗位，和家人共享美好时光，可以做任何事。”
图片说明：RP2作用机理图解。/ESMO
安全性研究即显成效
在9月召开的ESMO年会中，前述研究负责人、皇家马斯登NHS信托基金会癌症研究所的凯文·哈灵顿教授（Kevin.J.Harrington）进行口头报告。
据其介绍，研究现已完成第一阶段2a部分，结果振奋人心。
第一，注射RP2前后的活检显示，肿瘤免疫微环境发生积极变化。注射区域能检出更多的免疫细胞，包括CD8+T细胞等。
第二，在9名接受RP2单药注射的患者中，3人被观察到应答、肿瘤明显缩小。除克日什托夫外，1名食管癌伴肝转移者的疗效维持超18个月，另1人在应答15个月时，出现病情进展。
图片说明：RP2单药注射疗效图解。/ESMO
第三，有30名受试在注射病毒基础上，联合纳武利尤单抗治疗。这是一种以PD-1为靶点的单抗药物，能调节免疫系统，促使T细胞发挥免疫监视作用、以清除癌细胞。
结果显示，联合治疗表现出良好的耐受性和持久的全身反应。在皮肤黑色素瘤、葡萄膜恶性黑色素瘤（恶性眼内肿瘤）和头颈部鳞状细胞癌中，客观应答率分别为44.4%、25%和33%。
所有产生应答的患者（7人）此前都经历了免疫治疗失败。而在本次联合治疗后，有6人的持续应答＞425天。
图片说明：RP2单药注射疗效图解。/ESMO
进一步分析显示，不论是单药还是联合治疗，副作用主要包括轻度发烧和疲劳，无需医疗干预。
凯文·哈林顿称：“Ⅰ期临床属于早期安全性试验，主要目的是测试治疗安全性。能看到如此高的治疗应答率，实属罕见。”
他补充说，对于一些晚癌患者，包括对免疫疗法无应答者，基因编辑后的溶瘤单纯疱疹病毒或是新的治疗选项。未来，该研究将纳入更多实体肿瘤患者，包括乳腺癌、非小细胞肺癌等。“我想知道，随着患者数量增加，能否继续看到明显受益。”
病毒治癌，并非首次
BBC报道，这并不是科学家第一次使用病毒来对付癌症。
2015年10月，以Ⅰ型单纯疱疹病毒为载体的溶瘤病毒产品T-VEC在美国获批上市，用于首次复发、不可切除的黑色素瘤局部治疗。全球64家权威研究中心共同参与的临床研究显示，约16.3%给予T-VEC的患者，在超过6个月的时间里显示持久的治疗应答。相比之下，对照组仅2.1%显示持久应答。
2017年9月，《细胞》杂志发文称，T-VEC联合PD-1抗体药物治疗，对黑色素瘤的缓解率达62%，其中33%为完全缓解。这比单独使用PD-1抗体药物的预期缓解率，要高得多。
2020年，英国肿瘤免疫治疗学会月刊发表综述，分析2000年-2020年溶瘤病毒相关的97项公开临床试验。
文章显示，在研的溶瘤病毒药物有多种载体，包括腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒和呼肠孤病毒。作为一种新型方法，溶瘤病毒可治疗不同类型、不同进展阶段的恶性肿瘤，并在多种癌症治疗的临床研究中，取得阶段性成果。
凯文·哈林顿告诉BBC，RP2可以视为T-Vec的加强版或升级版，可以在进入癌细胞后更有效地进行杀灭。
参考资料：
[1]An open-label,multicenter,phase I study of RP2 as a single agent and in combination with nivolumab in patients with solid tumors:Safety,efficacy,and biomarker results.Annals of Oncology.(2022)33(suppl_7):S356-S409.10.1016/annonc/annonc1059
[2]Cancer-killing virus shows promise in patients.BBC
[3]‘Miracle’herpes treatment eradicates tumours in terminally-ill cancer patients.The Telegraph
来源：医学界
校对：臧恒佳
责编：万顺顺
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