表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是非小细胞肺癌（NSCLC）常用的靶向药，目前已经有三代。作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼（Osimertinib）可一线用于存在EGFR敏感突变的非小细胞肺癌；或经前代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M获得性耐药突变的患者。
奥希替尼作为一款非常成功的靶向药，尽管对肿瘤效果控制很好，但依旧无法使肺癌成为慢性病，耐药仍不可避免。那么奥希替尼耐药后该如何处置呢？积极取得耐药样本进行耐药机制检测是必要的。奥希替尼耐药机制复杂，今天我们要看的，是一例耐药后出现MET突变的病例。
晚期肺腺癌，使用第一代靶向药
时间追溯到2016年12月，一位56岁的无吸烟史加拿大男性，最初以“咳嗽、胸痛、呼吸困难”就诊。经过支气管镜检查和全身的影像学检查，他被确诊为晚期肺腺癌（右上肺），伴有右肺门多发淋巴结转移，以及脑、肝脏和骨转移（T4N1M1c，IVc期）。庆幸的是，基因检测提示肿瘤存在EGFR敏感突变（21L858R）（图1），也就说，患者可以采用靶向治疗。
图1. 分子病理检测情况
2017年1月，患者开始接受吉非替尼（Gefitinib）一线治疗，同时采用局部放疗的方法来缓解骨痛等症状。由于随访过程中出现3级肝功能损害，医生建议他换用同为一代EGFR-TKI的厄洛替尼（Erlotinib）。在随后一年中，患者的病灶明显缩小，达到了客观缓解标准。
耐药，换用第三代靶向药奥希替尼
2018年3月，在随访时发现肺部病灶明显增大，肿瘤对厄洛替尼耐药了。通过采集并检测耐药时的血样，医生发现耐药的原因是出现了T790M耐药突变。这恰恰是第三代EGFR-TKI奥希替尼应用的适应症，随后，医生便推荐患者二线接受奥希替尼。
奥希替尼治疗5个月后的一次随访中显示，患者的肺部病灶明显缩小，但出现了髋骨的局部进展，这时在维持奥希替尼治疗基础上，加用了局部放疗。又过了3个月，患者出现了新发肝转移。
再次耐药，原来是MET突变引起
由于奥希替尼出现耐药，自2018年6月起，患者接受了三线治疗--培美曲塞联合卡铂。疾病稳定状态维持了7个月。患者由于胸膜进展出现了大量胸水。为了查找疾病进展原因，医生再次尝试进行耐药机制的检测。等待检测报告期间，患者接受了一次贝伐单抗联合紫杉醇的全身治疗，但疗效欠佳，他很快发生了全身进展。
柳暗花明又一村，患者留取胸水标本进行游离细胞DNA（cfDNA）耐药检测后，医生确认在EGFR 21L858R基础上，肿瘤出现了MET基因14外显子的跳跃突变。2019年7月，患者在医生推荐下采用了针对MET基因突变的靶向治疗---克唑替尼（Crizotinib）。
克唑替尼治疗后，患者的呼吸困难症状很快缓解了，体重也渐渐增加。治疗六周后的随访胸部CT证实了克唑替尼的疗效，且临床获益维持了4个月（图2）。2019年11月，患者突发疾病进展，最终还是因体力状况不佳和全身衰竭而死亡。
图2. 克唑替尼前及治疗后随访的影像学
小结与启示
MET突变是接受EGFR-TKI治疗后罕见的耐药机制。针对EGFR和MET共突变如何应对，目前临床研究证据还很有限。上面这例患者最早存在EGFR敏感突变，接受第一代EGFR-TKI治疗后出现T790M耐药突变，随后接受第三代EGFR-TKI治疗后又出现MET基因14外显子的跳跃突变，经过针对MET通路的克唑替尼治疗后，疾病得到了暂时控制。虽然后续进展很快，但也为临床这类患者的治疗提供了一定的参考。
此外，当患者克唑替尼耐药，疾病快速进展时，如果立即尝试联合其他MET靶向药，比如卡博替尼，卡马替尼等治疗，是不是会带来更长的疾病控制时间，更长的生存期呢？
肿瘤的全程规范化管理，对患者取得长期生存是非常重要的。目前技术条件下，肿瘤还没有完全慢病化，在治疗过程中会出现一次又一次的进展。积极的配合医生，进行耐药标本的检测，来发现潜在的耐药机制，能为指导后续治疗带来新的希望。
