癌度给大家介绍过对EGFR和HER2基因插入突变都有效并且入脑效果不错的靶向药波齐替尼(Poziotinib)，最近研究人员公布了最新的临床数据，发现该药疗效和EGFR 20号外显子插入突变的位置息息相关。这是怎么回事呢？小编和大家一起来看看。
EGFR 20号外显子基因突变
表皮生长因子受体（EGFR）基因的激活突变是非小细胞肺癌的常见驱动突变，在东亚患者里极为常见。其中大部分是经典的致敏性EGFR突变，比如19号外显子缺失和L858R点突变等，这些突变用EGFR靶向药通常可以达到不错的疗效。
然而，大约10%的EGFR突变存在于该基因的第20号外显子内，这类突变通常对用于经典突变的EGFR 靶向药耐药，例如，用第一代厄洛替尼和吉非替尼，或者第二代的阿法替尼，治疗的总反应率仅为0%-10%。该患者群体从其他标准疗法如化疗中获益也不多，治疗选择有限。
这些年来研究人员开发了不少新药用于携带EGFR 20号外显子插入突变的肿瘤的治疗，包括EGFR/MET双特异性单克隆抗体amivantamab，莫博替尼(mobocertinib)，和今天要给大家着重介绍的波齐替尼。
波齐替尼靶向药
波齐替尼一开始是作为治疗乳腺癌的HER2抑制剂而被研发的，后来德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，该药对携带EGFR 20号外显子插入突变的效果不错，而这个突变在非小细胞肺癌里的占比不低，因此大家将研究重点转向了对EGFR 20号外显子插入突变的肺癌的疗效。
MD安德森癌症中心的最新临床研究[1]发现：波齐替尼对携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌具有明显的抗肿瘤活性，患者的总体反应率为32%。更重要的是，该药疗效因插入突变的位置而异。有些部位的突变，反应率接近50%，而发生在另一些部位的突变，对药物则不起反应。
研究达到主要终点，安全状况可控
这项单中心研究（NCT03066206）招募了50名EGFR 20号外显子发生点突变或插入突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受波齐替尼治疗。
入组人群中60%为女性，年龄中位数为62岁。几乎所有患者（94%）之前都接受过至少一次系统性治疗。
图1. 研究概况和主要发现
患者的总体疾病控制率为84%，客观反应率(ORR)为32%，达到了主要终点。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位反应时间为8.6个月，中位总生存期为19.2个月。
大多数患者出现了1级或2级毒性，其中腹泻（92%）、皮疹（90%）、口腔粘膜炎（68%）、副睾丸炎（68%）和皮肤干燥（60%）是最常见的不良事件。患者在开始治疗后由皮肤科医生随访，以帮助处理皮肤毒性问题。只有3名患者（6%）因不良反应而停止治疗。共有36名患者（72%）因不良事件而减少了剂量，减少剂量组和全部研究人群的中位无进展生存期相似。
EGFR20号外显子突变，近环远环大不一样
EGFR20号外显子编码的蛋白片段可以大致分为两个部分：一个部分是螺旋(helix)，发生在螺旋上的突变对常见的EGFR靶向药敏感，相对而言比较容易治疗；另一个部分是一个环(loop)，根据和螺旋的距离，这个环上的突变又可以分为近环突变和远环突变（图2）。螺旋和环的分界线为766-767号氨基酸，近环和远环的分界线为772-773号氨基酸。
图2. 近环突变的总体反应率为46%，远环突变的反应率为0%
研究者发现，波齐替尼的疗效高度依赖于20号外显子突变的位置，近环突变的总体反应率为46%，远环突变的反应率仅为0%。
虽然远环突变组的客观反应率不佳，不过在该组患者里还是能观察到临床活性的，疾病控制率(疾病没有继续进展的患者的比例)也有67%。
启示
这个研究给我们的最大启示是：即使都被称作EGFR第20号外显子突变，但不是所有的突变都是一样的。发生在螺旋上的突变比较好治疗；如果突变发生在环上，相比起远环突变，波齐替尼对携带近环突变的患者效果更好。
除了波齐替尼，以前我们也给大家介绍过，奥希替尼对不同的EGFR20号外显子基因突变的疗效差别很大，有兴趣可以进一步阅读：《靶向药能盲试吗？有风险，需谨慎！》
这提示我们，如果进行基因测序检查驱动基因突变，不仅仅要关注突变的类型，对于EGFR第20号外显子突变，更要关注具体的突变位置，是螺旋上的突变，还是近环或者远环上的突变？这样在选择靶向药物时，能更有把握。
