肺癌靶向药的耐药难题
非小细胞肺癌中，最常见的驱动基因突变是EGFR突变，针对这种突变的靶向药从第一代发展到第三代，让越来越多的患者从中获益。
奥希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR靶向药，可以针对第一代和第二代靶向药使用后出现的T790M耐药性突变，也可以直接用于存在EGFR敏感突变的肺癌的一线治疗。然而，目前靶向药物逃不过耐药的魔咒，即使是疗效优异的奥希替尼，最终也会面临耐药的问题。
耐药之后有哪些选择呢？患者可以选择化疗，或者免疫联合化疗，但这些治疗措施的不良反应较严重，并且疗效可能还没有靶向药物好。因此，如何延长靶向药物的耐药时间，是研究者们一直在关注的问题。
靶向药为什么会耐药？
EGFR靶向药出现耐药的机制主要有两种，第一种是EGFR基因上出现了其他的耐药突变，比如T790M；第二种则是肿瘤细胞绕过了EGFR，通过其他基因的突变或扩增来进行增殖，其中最常见的是MET基因扩增，占EGFR靶向药获得性耐药的5%-20%。
图1. EGFR靶向药两类耐药机制：耐药突变和绕过EGFR的信号传导1
如何对付MET基因突变和扩增引起的EGFR靶向药耐药呢？其中一个办法是，将MET靶向药和EGFR靶向药联用。针对MET基因突变和扩增目前获批的药物包括卡马替尼（capmatinib）和特泊替尼（tepotinib），另外正在研发中的药物包括替万替尼（tivantinib）和塞沃替尼(savolitinib)。最近在世界肺癌大会上，研究者们报告了塞沃替尼的最新临床数据。
塞沃替尼的最新数据
SAVANNAH（NCT03778229）是一项正在进行中的全球II期临床试验，旨在探索将MET靶向药塞沃替尼和EGFR靶向药奥希替尼联用，是否能克服奥希替尼的耐药问题。
试验入组的患者为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，既往曾接受奥希替尼治疗，但是出现了耐药，经检测发现是由于肿瘤细胞里MET扩增或者过表达引起的耐药。
对于肿瘤组织MET的检测可以通过两种办法进行，免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）。根据这两种检测，研究人员将MET表达和扩增的水平分为两个级别：MET表达组和MET高表达组。
MET表达组（满足以下一项即可）
1、免疫组化：50%的细胞里，MET表达评估为3+
2、荧光原位杂交：MET拷贝数≥5和/或MET/CEP7信号比≥2
MET高表达组（满足以下一项即可）
1、免疫组化：90%的细胞里，MET表达评估为3+
2、荧光原位杂交：MET拷贝数≥10
MET表达组的患者一共有193名，其中108人（56%）是MET高表达。患者每天服用一次塞沃替尼300mg，奥希替尼80毫克。
结果发现，这193名患者的客观缓解率（ORR）为32%，缓解持续时间为8.3个月。如果考虑到MET的表达水平，可以观察到明显的区别：MET高表达组的患者，客观缓解率为49%，缓解持续时间为9.3个月；而MET没有高表达的患者，客观缓解率仅为9%，缓解持续时间为6.9个月。（图2）
图2. 塞沃替尼的最新临床数据
启示
MET基因的突变和扩增是EGFR靶向药比较常见的耐药机制，目前已经有不少靶向药可以选用，像塞沃替尼这类的新药物也在积极开发中，结果令人鼓舞。这里最新的临床数据提醒大家，MET靶向药和EGFR靶向药联用的效果，和MET的表达水平有一定关系，MET的表达或者扩增水平越高，效果可能越好。
另外，MET基因表达和扩增水平的检测不用使用二代基因测序，通过免疫组化和荧光原位杂交就能检测。如果患者奥希替尼出现了耐药，通过检测发现了MET基因扩增，不妨试试奥希替尼和MET靶向药联用。
