基因突变分为生殖细胞突变和体细胞突变，生殖细胞突变是遗传带来的、先天性的基因突变；而体细胞突变是后天发生的突变，多由环境因素引起。肺癌中的EGFR基因，属于癌症驱动基因，一般EGFR基因突变是体细胞突变。
那么，有没有可能存在EGFR基因的生殖细胞突变呢？这种情况不多见，但还是存在的。研究者发现，后天发生的体细胞EGFR基因突变，适合使用靶向药物治疗，使用PD-1抑制剂免疫治疗效果不太理想。而携带生殖细胞EGFR基因突变的患者，却能从PD-1抑制剂治疗中获益，我们一起看看下文的案例。
先天EGFR突变，使用PD-1抑制剂长期获益
一名61岁的女性，有吸烟史，确诊为低分化的非小细胞肺癌，在骨、肾上腺、肝脏发现有转移性病灶。
通过对患者的肿瘤组织样本进行新一代基因测序，发现患者存在比较复杂的基因突变。具体有：KRAS基因的G13D突变，AKT1基因的E17K突变，还存在EGFR基因的V843I突变，突变频率高达49%。一般来讲，不同的肿瘤驱动基因突变不太会同时出现，因为一般一个就足以驱动癌症发生，所以KRAS基因和EGFR基因是不大可能同时出现的，尤其是还没进行治疗的患者。
KRAS基因的G13D是比较常见的突变，肺癌KRAS突变里有8.5%是G13D位点突变。但是EGFR基因的V843I突变就不太常见了。这个突变可能是导致容易发生肺癌的易感突变，尤其是49%的突变丰度，这么高的突变频率提示有可能是生殖细胞突变，因为体细胞突变很少出现这么高的突变丰度。后期对患者的白细胞进行测序也证实了EGFR基因的V843I突变属于生殖细胞突变。
那么，这个突变能不能从靶向药物治疗中获益呢？暂时没有相关报道，而且患者KRAS基因的G13D位点也没有靶向药物。由于患者癌细胞中PD-L1表达为50%，属于高表达，因此，患者直接使用了PD-1抑制剂。
图：CT检查显示免疫治疗让肿瘤病灶显著缩小
如上图所示，治疗效果非常惊人。所有可见的肿瘤病灶都显著缩小，表现为持续应答，临床评估为部分缓解。在使用了30个月的PD-1抑制剂后，患者之前转移灶的位置发现有进展，于是开始用培美曲塞联合卡铂进行二线治疗。截止2022年6月，患者的总生存期达到了48个月，也就是4年时间。
启示
本案例中患者的基因检测信息表示，EGFR基因的V843I突变丰度达到了49%，研究者评估为生殖细胞基因突变，因为体细胞的基因突变丰度很少能达到这样的数值。
患者肿瘤的驱动基因是KRAS基因，而不是EGFR基因，所以从PD-1抑制剂治疗获益是合乎逻辑的。至于能否在治疗中间间隔穿插其他治疗措施，帮助延长PD-1抑制剂的耐药时间，还需要进一步的研究才能证实。
现在的基因测序技术不断进步，但整体水平良莠不齐。有病友使用组织样本检测到的基因突变丰度可以达到88%，也就是组织样本里88%的都是癌细胞。还有病友使用血液样本检测到40%的基因突变丰度，或者同时检测到三个驱动基因突变：EGFR、ALK和RET，这些情况的发生概率是很低的，所以这部分基因检测报告的可信度值得考量。
对于基因检测结果存疑的病友，可多向专业人士或癌度医学顾问咨询了解，重视对基因检测报告的验证，让这项新兴的诊疗技术能够真正成为指导后期治疗用药的凭据。
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参考文献：O. Trabelsi Grati, L. et al., Long response to Immune Checkpoint Inhibitors in metastatic NSCLC despite EGFR germline mutation. A Case Report, Lung Cancer (2022)
