谈到表皮生长因子受体2（ERBB2，HER2），我们最先想到的大概是乳腺癌。HER2是乳腺癌重要的驱动基因。不过，目前在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2也成为一种重要的分子亚型。
肺癌里HER2突变比例相对较低，约占非小细胞肺癌的1%~5%，突变主要发生在20号外显子。目前，非小细胞肺癌中还没有针对HER2突变的精准化药物用于临床，但针对这一突变基因的用药，正处于不断研发中。目前有三类药物，它们是什么呢？今天，我们通过一篇编辑述评类文章[1]，给大家做介绍。
第一类：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
波齐替尼（Poziotinib）是一款泛EGFR靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能抑制包括HER2第20号外显子突变在内的EGFR通路。临床研究结果表明，波齐替尼用于HER2 20号外显子突变非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为27%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月[2,3]。根据这一数据，波齐替尼对这部分群体有一定疗效，但安全性数据似乎存在问题，因为七成以上病例需要减量使用，3级以上治疗相关的皮疹和腹泻发生率也较高[2,3]。因此，目前该药似乎用在后线比较合适。当然，为了减小毒性，目前研究者正尝试波齐替尼的其他给药方式。同时，其他针对HER2的TKI，如吡咯替尼（Pyrotinib）也在研发中。我们拭目以待。
图1. 波齐替尼治疗HER2突变NSCLC的“瀑布图”（A）和PFS曲线[2]
第二类：单克隆抗体联合细胞毒药物
Mazieres等研究者借鉴了乳腺癌治疗经验，在HER2突变非小细胞肺癌中尝试双HER2单抗联合细胞毒药物策略的可行性。将曲妥珠单抗（Trastuzumab），帕妥珠单抗（Pertuzumab）和多西他赛作为治疗方案，他们观察到的客观缓解率为29%，中位无进展生存期（PFS）和持续缓解时间（DOR）分别为6.8个月和11个月（图1）；与靶向治疗不同的是，接受这一组合方案的患者并没有因为治疗相关不良事件（TRAE）而停药，这一组合方案最常见的TRAE为中性粒细胞减少和腹泻[4]。
图2. IFCT-1703 R2D2患者接受治疗后疗效“瀑布图”（A）和PFS曲线（B）[4]
第三类：抗体偶联药（ADC）
许多临床前研究证实了HER2突变会导致受体超敏，增强受体泛素化和内化，提示ADC药物在HER2突变中的应用可能具有合理性。TDM-1（Trastuzumab-emtansine）和T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）就是两款针对HER2突变的ADC类药物。一项II期临床研究表明，18例HER2突变非小细胞肺癌患者，接受TDM-1治疗的客观缓解率为44%，中位无进展生存期达5个月（图3）[5]。
图3. TDM-1治疗“瀑布图”（A）和PFS的“游泳图”（B） [5]
与TDM-1相比，T-DXd抗体载药率更高，细胞膜渗透性更好，经治乳腺癌和胃癌的适应症已获美国药监局（FDA）批准。DESTINY-Lung01研究评估了该药在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效和安全性，其客观缓解率达到了55%，中位无进展生存期为8.2个月，从数值上来讲都是优于TDM-1（当然这么比较并没有科学性）（图4）[6]。但安全性方面，间质性肺炎发生率为26%，其中2例死亡[6]。在均衡疗效和安全性考虑后，FDA还是批准了T-DXd用于HER2突变非小细胞肺癌的治疗。
图4. T-DXd治疗“瀑布图”（A）和PFS曲线（B）[6]
小结与展望：HER2突变非小细胞肺癌的个体化治疗，进展与挑战并存
三类药物的出现，为HER2突变非小细胞肺癌带来了新的治疗选择（图5）[1]。但目前仍然是进展与挑战并存，无论TKI、单抗还是ADC，都有许多未解决的问题在等着我们。除了疗效和安全性需要进一步确证外，还有一些值得考虑的实际问题。比如，HER2突变相对少见，大型随机对照研究开展有局限性；当一种治疗被评估为疾病进展时，可否序贯使用其他新疗法；HER2突变非小细胞肺癌对靶向治疗耐药的分子机制；特殊人群（如脑转移）的治疗等等。
图5. 针对HER2突变NSCLC的三类治疗示意图[1]
曙光已现，我们相信越来越多的研究证据，会对这些问题作出一一解答，为HER2突变非小细胞肺癌的个体化治疗带来崭新的一页。
