8.4
知识分子
The Intellectual
结直肠癌已经成为国内新发病例数第二高、病死率第四高的癌种
编者按
尽管国外又有了号称可 “百分百缓解” 的肠癌新疗法，但对于结直肠癌已经上升为肿瘤里发病率第二高的中国来说，如何开展预防和早期筛查，以降低发病率及病死率，或许是国内卫生主管机构与全社会更值得关注的问题。
撰文 | 宋安娜
责编 | 钱炜
● ● ●
6月5日，在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会2022年年会上，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Andrea Cercek 展示了一篇她作为主要研究者的论文。当蓝色投影仪上出现一行粗体、白色、带下划线的文字时，参会者倒吸一口气，甚至泪如雨下，上面写着她的研究发现：“首批14名受试患者的临床完全缓解率为100%”。她甚至还没完成10分钟的演讲，房间里就响起了掌声。
这是一项PD-1单抗药物治疗局部晚期直肠癌的II期临床试验，论文同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。经过6个月的PD-1单抗药物治疗后，直肠指检、直肠磁共振、PET-CT及肠镜活检病理结果显示，前14名连续入组的直肠癌患者都获得了100%的临床完全缓解率，即均未发现肿瘤残存，且在随访半年到2年后，仍没有患者出现肿瘤复发。这些患者亦无需接受后续的同步放化疗和手术。同时，在安全性方面，无患者发生3级及以上的不良反应。
图1在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受临床试验的4位肠癌病人和他们的医生。左4为负责这项研究的肿瘤学家Andrea Cercek|图源：MSK官网
结直肠癌是一个大癌种，根据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年，结直肠癌在全球新发病例排名第三、死亡病例排名第二。在中国，结直肠癌尤其值得关注——从2011年至2020年的10年时间，这个癌种的发病率已经增长了126%，年均增长9.5%。据2022年最新的全国癌症登记报告，结直肠癌已经成为国内新发病例数第二高、病死率第四高的癌种。
一项可能用药物替代手术的研究
“结直肠癌”，是指肠道上皮来源的癌症，包括结肠癌与直肠癌，病理类型以腺癌最为常见，极少数为鳞癌；在中国，以直肠癌最为常见，其次是结肠癌（乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠）。
图2两例结直肠癌的位置和表现|图源：wikipedia,Blausen Medical Communications, Inc.
这项直肠癌研究的灵感来自于文章通讯作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Luis Diaz 在2017年开展的一项临床试验。这项临床试验纳入了86名转移性癌症患者，这些患者都有一个共同的基因突变，会阻止细胞修复DNA损伤。受试者们接受使用的是最著名的PD-1单抗药物——默沙东公司的免疫检查点抑制剂 “K药”。治疗两年后，大约1/3到1/2的患者肿瘤缩小或稳定，生存周期延长；10%左右受试者的肿瘤完全消失。
因此，Luis Diaz 与同事 Andrea Cercek 希望知道，如果在癌症扩散之前，更早地使用这种药物，会发生什么？于是，便有了这项引起轰动的直肠癌小样本临床研究：受试者们的肿瘤位于直肠，部分患者肿瘤扩散到周围淋巴结，但尚未扩散到其他器官。
这项研究从2019年开始入组患者，赞助企业是Tesaro公司，所用药物为多塔利单抗（Dostarlimab）。2014年3月，肿瘤药研发公司Tesaro获得了多塔利单抗的全球开发和商业化权利；2018年，重返肿瘤药业务的GSK公司宣布以51亿美元的价格收购Tesaro公司，自然也把多塔利单抗收入产品管线。
肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗中的第三次革命。其中，最有代表性的是免疫检查点抑制剂PD-1抗体类药物，它已经成为当下癌症治疗的显学。也是过去10多年间发展最快的药物领域。多塔利单抗于2021年4月获得美国FDA加速批准上市，适用于治疗复发性或晚期错配修复功能缺陷（dMMR）的成人患者实体瘤，是 “K药” 之后，又一个获批泛癌种适应症的PD-1抗体类药物。目前尚未在国内上市。
这项研究的成功，很大原因在于受试者选择——目前报道的14名直肠癌患者均为错配修复功能缺失（dMMR）型。dMMR型直肠癌患者属于微卫星高度不稳定（MSI-H）的基因类型，他们对化疗不敏感，但其体内会产生更多新抗原，从而更容易被免疫细胞识别，成为结直肠癌免疫治疗中最精准的疗效预测生物标志物。
实际上，将PD-1单抗应用于dMMR型晚期结直肠癌治疗，还有另一项更大型的研究——默沙东的III期临床研究 “KEYNOTE-177”，被认为是结直肠癌免疫治疗领域一个里程碑式的研究。与使用既往常规化疗方案组对比，免疫治疗组61%的患者生存时间超过了3年，相当一部分患者生存时间接近4年并仍然处于随访观察中，而对照组总生存期仅为2年左右；另一方面，K药治疗可将疾病进展或死亡风险降低40%。
这项研究改写了国内外结直肠肿瘤的治疗指南。2021年6月8日，基于KEYNOTE-177的研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准 “K药” 单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌。
“100%的临床完全缓解率”，使最新的这项研究结果看起来更加引人注目。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任医师周海涛告诉《知识分子》，两个试验的一个重要差别，在于受试者的肿瘤进展程度不一样，“K药” 的大型III期临床研究中，受试者们是更晚期的病人，已经发生了肝转移、肺转移等远处转移。
目前，该临床试验的随访仍在继续。不过，多位肿瘤专家都表示，这项尝试可能会展开一个充满希望的新前景：PD-1抗体免疫治疗有望治愈局部晚期dMMR直肠癌患者，并且使他们免除放化疗甚至手术。
“这是一个开创性的工作！” 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师周爱萍在接受《知识分子》采访时表示：对于结直肠癌肿瘤治疗领域来说，这项临床试验可能会开启一种全新的治疗模式。
过去，II期和III期结直肠癌的治疗模式会以手术切除作为最主要手段，仅是在手术之前，会进行一些术前治疗，包括化疗、放射治疗和现在的抗PD-1免疫治疗。这种治疗模式会给患者带来明显的并发症或毒性反应，包括肠道、尿道相关不良反应，以及性功能障碍、不孕不育等等。部分直肠癌患者因为肿瘤位置离肛门很近，常规的手术切除保不住肛门，需要进行肠造口手术，排泄物直接从腹壁排出，对病人生活质量影响非常大。
“这个研究提示，以后对于确诊的结直肠癌病人，应该积极地进行相关检查，明确其疾病分期、病理类型和基因分型，对于适合免疫治疗的病人，可以尝试尽早地使用。” 周海涛指出。
不过，多位专家也强调，应该理性地看待这个结论，因为这项研究还未获得长期随访结果，是否能完全取代手术治疗，还有待更大样本和更长时间的观察。
周爱萍说，过去的研究发现，在同样的晚期错配修复功能缺陷结直肠癌患者当中，经这类抗PD-1药物治疗后，可能60~70%患者的癌细胞会被完全清除，但剩余人群还会有肿瘤细胞残存，继而复发。因为大部分患者肿瘤复发一般都在两年之内，经免疫治疗后，复发时间甚至可能延长到两年以后，而这个临床试验中随访时间达到两年的受试者不多，所以随访时间不够长，很难得出一个特别确切的结论。
周爱萍因此强调说，需要对接受这种疗法的患者进行密切监测、评估，最好是采用多学科团队诊疗模式（MDT），当发现肿瘤复发时，需要尽快采取补救措施，而非用药之后就一劳永逸，在这一点上，基层医院和公众应该尤为警惕。
此外，结直肠癌患者中只有5%~10%为错配修复功能缺陷型，其适用对象范围比较有限。该研究所使用的这款药物也并不便宜，据外媒报道，其每剂价格约为11000美元（约合人民币7.3万元），每三周给药一次，治疗周期为六个月。
中国肠癌发病率上升背后
周爱萍指出，在中国的消化道肿瘤里面，当一些癌种如胃癌、食管癌等疾病的发病率下降时，结直肠癌发病率却正在快速上升。
近十年以来，结直肠癌在浙江、上海、江苏等沿海发达地区的发病率增速已超过西方国家。从2010年开始，结直肠癌在全国肿瘤发病率的排名稳步上升，并于2015年开始稳居前三名。
2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，该报告使用的是2016年全国487个癌症登记处的数据。结果显示，2016年，中国癌症新发病例约406.4万例，癌症死亡病例241.35万例。其中，新发病例最多的前五位癌种依次是肺癌（82.8万人）、结直肠癌（40.8万人）、胃癌（39.7万人）、肝癌（38.9万人）、乳腺癌（30.6万人），占总新发病例的57.4%。
结直肠癌发病率的上升，是以中国的经济发展、物质生活水平提高为大背景的。不同于胃癌、肝癌等发展中国家常见的 “穷癌”，结直肠癌被认为是一种 “富癌”，其发病与不健康的生活方式密切相关，常年的高脂肪饮食、缺少膳食纤维摄入、久坐少动、不按时排便等因素都是这种癌症常见的诱因。
在美国，结直肠癌的高峰发病年龄是67岁，而据国内多地的数据，高峰发病年龄集中在55-60岁区间。但是，在近些年的临床诊疗中，周爱萍感到，中国结直肠癌患者当中开始出现越来越多的年轻人，10多岁、20多岁的人罹患结直肠癌，这是以前很难碰到的。
这也是全球性的趋势。今年4月，一项关于早发性结直肠癌的综述发表在《柳叶刀-肠胃病学和肝脏病学》，文章指出：近几十年来，尽管老年群体结直肠癌发病率保持平稳或下降态势，但越来越多年龄在50岁以下的人开始发病，这种情况被称为早发性结直肠癌。
这种现象令人痛心，周爱萍说，“一部分人可能是有家族遗传史，那另当别论，但是很多人是没有的，这就让我们反思，背后的原因是什么？”
只有15%左右的结直肠癌患者有明确的遗传背景。由中华医学会消化病学分会牵头发布的《中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021年）》指出，结直肠癌大致分为家族遗传性和散发性。70%的散发性结直肠癌与生活习惯有关，且66%~78%的结直肠癌可通过健康的生活习惯加以预防。
周爱萍指出，因为结直肠癌直接与消化道有关，因此，饮食因素更是密切相关的发病风险，比如，加工食品、油炸和烧烤食品、使用劣质油制作的外卖、奶茶、饮酒等等，都有可能导致发病率的上升。
除了日常生活方式的病因预防，早期筛查对结直肠肿瘤尤为有效。因为90%以上结直肠癌都是癌前病变经过5~15年的缓慢生长，最终演变成恶性肿瘤，因此，通过人群筛查有效检出并治疗，能够降低结直肠癌的发病率和死亡率。
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳指出，西方国家结直肠癌的发病率虽高，但其生存率却高于中国，主要原因在于筛查。中国结直肠癌患者大多确诊时已是中晚期，筛查能力和意识还未达到理想的水平，很多人不知道要筛查、在哪里筛查，甚至查出息肉等危险因素也置之不理，错过了最好的治疗时机。
中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组2020年发表的《中国结直肠癌早诊早治专家共识》中提及，中国各个地区和医院诊治水平参差不齐，总体诊断的早期结直肠癌患者占比约20%~30%，大部分患者诊断时已是中晚期。而目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率平均可以达到90%、Ⅲ期患者71%，如果到了Ⅳ期才确诊，患者5年生存率将降至14%。
根据中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会主任委员王锡山等人2021年11月发表的论文《结直肠癌筛查策略的研究现状与思考》，1980年以来，美国结肠癌发病率与死亡率连续下降，这与美国筛查计划的推广、结肠镜检查的普及有关。反观国内，2019年，中国建议接受结直肠癌筛查的人口，筛查渗透率为16.4%，远低于美国的60.1%。
传统的简便早筛方法主要是粪便免疫化学测试（FIT），但灵敏度有限。近年来，有公司研发的早筛产品检测粪便中肠道肿瘤脱落细胞的特异性标志物，并与FIT结合检测，该方法可提高结直肠癌进展期腺瘤的筛检敏感性和特异性，目前国内已经有获批上市产品，不过，其仍然较高，普遍在1000至2000元。
肠镜依然是确诊的 “金标准”，但是检测过程较为痛苦，因而人们依从性不高。而且，很多人需要在无痛、麻醉条件下来做，一个胃镜、肠镜做下来，就需要一个多小时，因此很难成为一种人群筛查手段。
近年来，一种新的筛检手段在各种体检机构被推荐：胶囊内镜。它看上去像一粒胶囊药物，里面带有摄像头，通过无线连接到图像记录仪。吞下后，胶囊内镜会从口腔开始，经过食道、胃、小肠、大肠，最后从肛门排出，检查结束后医生取下记录仪，胃肠内情形可像录像一样播放。
不过，周海涛介绍，胶囊内镜最大的缺点是可控性差。在服用后，胶囊内镜随着胃肠道的自然蠕动在体内运动，因此检查的范围受肠道运动快慢的影响；与此同时，胶囊内镜在肠道内翻滚，拍照的角度、位置等不受控制，存在遗漏病灶的可能。且它不能进行病理活检病理，发现病变后仍需胃镜、肠镜检查来做诊断。此外，胶囊内镜一次只能给一个人使用，价格大约在4000元左右，远高于普通内镜检查。
不过，胶囊内镜有一个使用场景：小肠。小肠长达5～6米，普通肠镜无法到达。但相比大肠来说，小肠出现癌变的风险大约只有大肠的1%，因此，临床需求其实很小。
不过，周爱萍解释说，也不是所有人都要去做肠镜。对于公众来说，根据风险不同，预防应该是分层的。所有人都应该有意识地改善生活方式，包括健康饮食、积极运动、调节情绪等等。如果频繁出现腹胀、腹痛或者便秘，或者出现严重腹泻、便血或者莫名其妙的消瘦等等症状，就一定要引起重视、及时就医了。
一定年龄以后，尤其是有高危风险的人群，应该进行定期筛查。最简便的就是粪便的潜血检测，或者是进一步开展一些灵敏度更高的无创早筛，如果结果初筛阳性，则需要用肠镜进行确诊。具体来说，她建议，有家族性遗传史的人，可能早至20岁之后就要开始有意识地进行筛查，有高危因素的群体40岁之后就可以开始筛查，一般人群45岁之后，也应该开始做首次肠镜。
比起漫长、往往痛苦且昂贵的晚期治疗，如何开展预防和早期筛查以降低发病率及病死率，或许是国内卫生主管机构与全社会更值得关注的问题。
制版编辑|姜丝鸭
