肺癌患者如果有EGFR基因的驱动突变，用靶向药效果一般都不错，但是耐药问题最终无法避免。如果EGFR靶向药出现了耐药，原因之一可能是其他基因出现了突变，比如一个叫做TP53的基因。这是怎么回事呢？该如何应对呢？今天癌度带大家来看一看。
为什么EGFR靶向药会耐药？
EGFR靶向药耐药一般都是如下几个原因：
EGFR基因上面产生了新的耐药突变，比如T790M或C797S；
其他基因上产生了新的驱动基因改变，比如MET基因的扩增；
非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化。
为什么有的人可以从一种靶向药中长期获益，而有的人耐药快呢？
小心 TP53突变
最近，美国波士顿的癌症研究者们回顾了2005-2019年间在Dana-Farber癌症研究所接受过治疗的携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的治疗和基因突变信息1，试图来解答这个问题。
这个研究共包括了269名肺癌患者，这些患者们有什么特征呢？(表1)
70%的患者都是女性；
平均年龄62岁；
60%左右的患者没有吸烟史；
EGFR突变最常见的是19号外显子缺失突变和L858R突变；
78%的患者诊断时即是晚期；
一线治疗时84%的患者使用的是第一代EGFR靶向药，绝大多数用厄洛替尼。一线治疗的中位无进展生存期为10个月；
一线治疗靶向药耐药，疾病出现进展，124名患者的耐药机制被找到，多为T790M突变；
耐药后，94名患者使用了第三代EGFR靶向药奥希替尼，无进展生存期为六个月；
奥希替尼耐药的常见机制是EGFR C797S突变；
中位总生存期为31.2个月。
表1. 患者概况
研究者发现，如果肿瘤里存在TP53突变，患者的生存期更短，EGFR靶向药耐药的速度更快。（图1）
185名患者接受一线靶向药治疗之前的肿瘤样本还在，研究者对这些样本进行了测序，评估用药之前肿瘤里的基因突变对靶向治疗的影响。在这185名患者中，TP53突变是最常见的基因突变，并且有这个基因上的突变的话，一线治疗的无进展生存期更短。除了TP53基因，SETBP1和MET基因的突变也对生存期有一定影响。
对所有的269名患者进行基因突变和总生存期的分析，研究者仍然发现TP53是影响生存期的最显著的因素，此外，DNMT3A，KEAP1，ASXL1这些基因突变也和更短的总生存期有关。
图1. TP53突变对（A）一线治疗无进展生存期，（B）后线治疗无进展生存期和（C）总生存期的影响。黄色线为TP53突变。
研究者们对TP53突变和生存期以及耐药情况进行了更深入的分析，发现，不论是治疗之前就存在的TP53突变还是治疗后新产生的TP53突变，都和更短的生存期有关。
进一步的研究发现，TP53突变对生存期的影响和靶向药是哪种耐药机制以及患者最初的反应关系不大。患者对靶向药的最初的反应可能很好，但是如果肿瘤里有TP53突变，发展出耐药突变的速度更快，生存期受影响。
有TP53突变的肿瘤还有其他的什么特征呢？它们通常有着较高的肿瘤突变负荷。研究者认为，TP53突变能够促进治疗过程中肿瘤里基因突变的积累。积累的基因突变越多，耐药的可能性越大。
小结
有TP53突变，EGFR靶向药更容易耐药，生存期更短。这个研究对于肺癌病人的治疗有什么启示呢？
做基因测序检查有没有驱动基因突变时，除了EGFR基因上的突变，也要关注下TP53基因上的突变，对疗效有一个大概的预判，做好准备；
如果存在TP53突变，可以和医生商量，考虑使用化疗或者VEGF血管生成抑制剂联合靶向治疗。
