导读：阿尔兹海默症（AD）是一种神经退行性变疾病，是医学界最大的谜团之一。随着人口老龄化趋势加重，AD发病率持续升高，已成为全球第五大死因。其中，阿尔兹海默症约占这些病例的70%。但是目前仍未找到其发病机制。近年来，越来越多的科学家已经证实，阿尔兹海默症患者的大脑中存在多种口腔致病微生物种群，并且这些微生物种群数量的减少能够有效缓解阿尔兹海默症的病程。
近日，研究人员在《Journal of Alzheimer's Disease》杂志上报告了牙龈疾病与阿尔兹海默症之间的联系，并就牙龈卟啉单胞菌与阿尔兹海默症患者大脑中两个重要的病理病变即β淀粉样蛋白斑块（Aβ）和Tau蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结的相互作用提出了新的发现。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36031895/
牙龈卟啉单胞菌
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牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌，是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。它通过产生多种毒力因子和细胞外蛋白酶，破坏牙齿周围结构，最终导致牙齿缺失。此外，牙龈卟啉单胞菌释放的细胞因子会随血液循环到达全身，引起心血管疾病、胰岛素抵抗等多种全身性疾病，主要通过免疫反应途径和非免疫反应途径。
免疫反应途径：研究发现，牙龈卟啉单胞菌能释放促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β，激活炎症反应，从而引起中年小鼠认知缺陷。大脑被口腔病原体感染后发生免疫反应，在中枢神经系统中，这种免疫反应属于补体激活主导的经典途径。补体介导的免疫反应能增加神经元的易感性，促进小胶质细胞合成补体蛋白。此外，牙龈卟啉单胞菌对大脑神经元的损伤具有时间累积效应。
非免疫反应途径：研究人员借助小鼠模型，使其在24周内感染牙龈卟啉单胞菌，继而在海马体神经元中也发现了该菌。这种现象表明细菌在大脑实质感染中起直接作用，而非通过炎症因子介导的远距离作用。此外，牙龈卟啉单胞菌可能会导致神经炎症和神经变性、小胶质细胞和星形胶质细胞增生以及形成细胞内外淀粉样斑块和神经纤维缠结等病理特征。
此外牙龈卟啉单胞菌的主要毒力因子之一LPS会上调脑内淀粉样前体蛋白的表达量，引起Aβ在神经元内沉积，促进AD的发生发展。研究发现，牙龈卟啉单胞菌分泌的牙龈蛋白酶具有帮助细菌定植、压制宿主免疫系统、破坏组织稳定性等多种作用，并具有细胞毒性。研究人员在50份AD死者的大脑样本中发现，超过90%的样本中都有牙龈蛋白酶的存在。将牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶编码基因敲除后构建突变菌，然后用该突变菌感染小鼠口腔。结果表明，与正常菌株感染的小鼠相比，突变菌株感染的小鼠大脑内病原菌显著降低，而Aβ沉积也大幅减少。
Tau蛋白缠结与牙龈蛋白酶
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Tau蛋白是一种微管蛋白，主要是维持轴突微管的稳定性。研究表明，磷酸化的Tau肽A在水溶液中以β片状结构存在，具有一定的抗菌性，可显著抑制牙龈卟啉单胞菌活性。这可能与磷酸化的Tau蛋白PH值下降，而牙龈卟啉单胞菌对PH值敏感，仅在6.5-7.0适合生存。
然而，过度磷酸化会导致Tau蛋白从微管解离，游离的Tau 蛋白具有毒力，并且难以溶解。而其特定结合的微管结构域塌陷，进而破坏神经元细胞骨架，降低神经原运输系统能力。神经元胞体中的游离 Tau蛋白可以转化形成成对螺旋丝或直丝，进而形成神经纤维缠结。
随后，研究者在体外试验证明牙龈蛋白酶具有将tau蛋白切成碎片的功能。这说明，AD患者大脑中出现的Tau蛋白缠结很可能是由牙龈蛋白酶引起的。
牙龈疾病与阿尔海默症
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最新研究表明，阿尔兹海默症患者大脑中LPS和牙龈蛋白酶数值明显升高，并且部分脂多糖以外膜囊泡的形式存在，携带部分牙龈蛋白酶和较弱的毒力因子。当口腔感染牙龈卟啉单胞菌时，大脑也会出现与阿尔兹海默症相关的神经病理学改变。
研究者对7种非磷酸化Tau蛋白和3种磷酸化Tau蛋白进行透射电镜分析后发现，非磷酸化肽B的二级和三级结构表现出较少的螺旋扭曲，而肽 C 在其磷酸化后沿整个纤维长度显示出明显更多的螺旋扭曲，在三级结构上易于自我聚集以及形成成对螺旋纤丝。而成对螺旋纤丝的进一步聚集，将导致神经纤维缠结的形成，进而导致阿尔兹海默症。
牙龈疾病与阿尔海默症有着密不可分的联系。口腔感染致病菌后，可使患者易感阿尔兹海默症，因此，良好的口腔卫生管理将有利于预防阿尔兹海默症的发生。
参考资料：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36031895/
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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作者：Jevin
