公元前222年，赵国被秦国灭亡，赵国马服君（即，赵奢的后人）为避祸，以马为氏。东汉名将马援，就是赵奢的后人。马援出生于扶风郡茂陵县（今陕西兴平），新朝末年，天下大乱。王莽的堂弟王林任卫将军，广招天下豪杰。王林很看重马援，并把他推荐给王莽，王莽任命马援为新城大尹。王莽的新朝灭亡后，马援在陇右军阀隗嚣手下任职，被任命为绥德将军，参与隗嚣的决策定计。
同年，公孙述在蜀地称帝，隗嚣派马援去探听虚实。马援跟公孙述是同乡，而且过去的交情很好。没想到公孙述先陈列卫士，然后才请马援进见，待刚见过礼，又马上让马援出宫，住进宾馆。公孙述命人给马援制作都布单衣、交让冠。然后才在宗庙中聚集百官，设宴招待马援及其随从。席间，公孙述表示要封马援为侯爵，授大将军一职。
马援的随从都认为，受到了礼遇，愿意留下来。但马援却认为公孙述装腔作势，不会善待天下名士，于是他毅然返回陇右，并对隗嚣道：“公孙述井底之蛙，妄自尊大，您不如专意经营东方（刘秀）。”公元25年，马援去洛阳面见刘秀，二人相见，惺惺相惜。最终，马援放弃隗嚣、公孙述，选择了襟怀坦荡，求贤若渴的刘秀。
隗嚣同意归汉，派长子隗恂到洛阳去做人质，马援携家属随隗恂到洛阳。隗嚣却听信了部将王元的挑拨，想占据陇西，割据称霸。马援多次写信，好意相劝。但隗嚣心意已决，起兵造反。马援上书刘秀，陈述消灭隗嚣的计策。刘秀采纳马援的计策，令马援率突骑五千，游说隗嚣的将领高峻、任禹等人以及羌豪。
建武八年（32年），刘秀亲征隗嚣。军队行进到漆县，不少将领认为不宜深入险阻，刘秀也犹豫不定。马援认为隗嚣的将领已有分崩离析之势，如果乘机进攻，定获全胜。他命人取些米来，用米堆成山谷沟壑等地形地物，然后指点山川形势，标示各路部队进退往来的道路，其中曲折深隐，无不毕现。刘秀大喜：“敌虏已在我眼中了。“遂决意进军。
第二天，光武帝挥军直进，抵达高平第一城。凉州牧窦融率河西五郡太守及羌、小月氏等步骑数万、车五千辆与刘秀会合，分数路攻陇。隗嚣大将十三人及部众十万余人不战而降，隗嚣逃至西城，援陇蜀军李育、田弇逃至上邽。汉军占领天水的16座属县，刘秀派吴汉、岑彭围西城，派耿彝围上邽。至此，隗嚣军主力基本上被汉军消灭。此后，马援西破羌戎，东除教乱，南平交趾，北击乌桓，为东汉帝国立下了赫赫战功。
从岭南凯旋而归后，马援又再次出征北方的匈奴和乌桓。出征前，他还讲出了:“男儿要当死于边野，以马革裹尸还葬耳，何能卧床上在儿女子手中邪？”。从此“马革裹尸”，成为军人的最高追求。公元48年，武陵郡的五溪蛮（在今重庆、湖南、贵州交界地区）发动叛乱，武威将军刘尚征讨武陵的五溪蛮，结果全军覆没。
此时已六十三岁的马援自告奋勇，上书要求领军南征。刘秀任命马援为帅，领兵四万出征。汉军初期取得了一些胜利，但随后却陷入了对峙阶段，汉军“士卒多因染疫而死，马援也在军中病倒了。此时，朝中一批官员开始诬陷马援，于是，刘秀派梁松到前线问责，责问马援。
梁松抵达前线时，马援已经病死。但与马援有宿怨的梁松，却借机捏造莫须有的罪名，以诋毁马援。刘秀闻后大怒，下旨剥夺马援的爵位。马家失势，又数为权贵所侵侮。马援的小女儿原本与窦家订下婚约。而诬陷马援的大臣中，就包括窦固。马援的侄子马严非常愤怒，他向马援的夫人进言，断绝与窦氏的婚约，将马家的女孩送入皇宫。
马援十三岁的小女儿进入太子刘庄的宫中，并深得太子的喜爱。公元57年，刘庄即位，马氏被立为贵人。三年后，皇太后阴丽华认为“马贵人德冠后宫”，汉明帝立马氏为皇后。马氏非常谦恭，为人低调，是一代贤后。汉明帝列云台二十八将，没有马援。东平王刘苍在与明帝一同观看图像时，问明帝：“为什么不画伏波将军的像呢？”明帝笑而未答。正所谓“以椒房故，独不及援”。
