▎药明康德内容团队编辑
近日在英国伦敦所举行的2022年国际血栓与止血学会（ISTH）世界大会上，有许多药企与生物技术公司公布了血友病相关疗法试验的进展。血友病的常见疗法为定期输注凝血因子，但是这不但需要患者每周接受3-4次输注，而且可能引发患者针对外来凝血因子的免疫反应，抑制凝血因子的效果。在ISTH大会上公布结果的突破性疗法不但有效避免患者的出血，而且在延长疗法疗效，降低患者治疗负担和克服凝血因子免疫反应等方面都做出了突破。它们包含了双特异性抗体、RNAi与基因疗法等新分子模式。药明康德内容团队针对这些公布的不同血友病疗法结果作了详尽盘点，让我们一起来看看这些备受期待的试验结果：
药品/疗法：Efanesoctocog alfa（曾用名为BIVV001）
类别：重组蛋白
药企：赛诺菲（Sanofi）& Swedish Orphan Biovitrum AB (Sobi)
Efanesoctocog alfa是一款新式、在研凝血因子VIII重组蛋白疗法。是设计用于以一周一次的频率对血友病A患者进行预防性治疗的药品。此药品将凝血因子VIII，血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）部分区域、XTEN多肽与新式的Fc融合蛋白结合成复合体，这将延长药品存在血液循环内的时间。这是潜在第一个突破vWF因子天花板的在研凝血因子VIII疗法，在过去vWF因子是限制凝血因子VIII半衰期的主要因素。Efanesoctocog alfa获美国FDA的突破性疗法认定、快速通道资格与孤儿药资格。欧盟委员会亦授予其孤儿药资格。此药物已于2022年6月向美国FDA递交生物制品许可申请（BLA）。
▲BIVV001结构示意图（图片来源：参考资料[7]）
在这次XTEND-1临床3期试验数据显示，一周一次的efanesoctocog alfa治疗在患有严重性血友病A患者身上达到了主要试验终点。治疗组的中位与平均年出血率（ABR）分别为0.00（四分位距：0.00-1.04）与0.71（标准差：1.43）。此试验亦达成其次要终点，亦即与以之前凝血因子VIII治疗组相较，具有较优的出血保护效果（p此药物可以维持血友病A患者体内凝血因子量至几乎正常数值，提供患者更高与持久的疗效。
药品/疗法：Hemlibra（emicizumab）
类别：双特异性抗体
药企：基因泰克（Genentech）
Hemlibra是靶向凝血因子IXa与凝血因子X的双特异性抗体。此抗体可以通过将这两种凝血因子结合来活化天然凝血级联反应并恢复血友病A患体内的凝血机制。Hemlibra在世界各地许多国家和地区被批准，以皮下注射方式，用于治疗不同程度的血友病A患者。
目前在轻中度血友病A的治疗指导相当有限，这也造成患者在产生出血情形时的误诊与治疗延误。在最新的HAVEN 6临床3期试验当中，Hemlibra在体内不带有凝血因子VIII抑制物的轻中度血友病A患者上展现了良好的安全性与出血控制疗效。初步试验分析包含了72位病患数据，而在中位追踪期为55.6周的试验当中，有66.7%的患者没有出现需要治疗的出血情形，有81.9%患者没有产生需要治疗的自发出血状况，有88.9%患者没有出现需要治疗的关节出血问题。在整体检验过程当中，病患的年出血率维持0.9的低值（95% CI：0.55-1.52）。Hemlibra在此试验所显示的安全性与以往试验一致。
药品/疗法：Fitusiran
类别：RNAi疗法
药企：赛诺菲（Sanofi）& Alnylam Pharmaceuticals
Fitusiran是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，用以预防性治疗血友病A或B患者，无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物。Fitusiran被设计用以降低抗凝血酶（antithrombin）含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。
最新ATLAS-PPX临床3期试验检视每月一次80毫克的fitusiran在患有严重性血友病A或B成人或青少年患者身上的疗效与安全性，这些患者早先接受过凝血因子或旁路制剂（bypassing agent，BPA）治疗。试验数据显示，接受fitusiran预防治疗组患者的总中位年出血率为0.0，而接受早先预防性治疗病患的年出血率则为4.4。统计结果显示，与接受其他因子或BPA治疗组相比，fitusiran组患者年出血率显著下降约61.1%（p=0.0008）。此外，有63.1%的fitusiran治疗患者（n=41）没有出现需要治疗的出血情形，而此数值在对照组则为16.9%（n=11）。在所有曾至少接受过一剂fitusiran治疗的67位患者中，最常见的不良反应（出现在至少6位病患身上）包含丙氨酸转氨酶（ALT）数值增加、鼻咽炎与上呼吸道感染。与之前发现使用fitusiran的风险结果一致，有2位患者（3.0%）出现疑似或确定的血栓栓塞事件。
药品/疗法：Mim8
类别：双特异性抗体
药企：诺和诺德（Novo Nordisk）
Mim8是新一代人源IgG4双特异性抗体，可以连接凝血因子IXa与X。Mim8被设计用于一周或一个月一次对血友病A患者的预防性治疗，无论这些患者体内是否具有凝血因子抑制物。借着将凝血因子IXa与X结合，可以刺激凝血酶生产，解决患者内缺乏凝血因子VIII的问题。
FRONTIER1是一项开放性标签，目的为检视Mim8的安全性、耐受性、药代动力学（PK）与药效学（PD）特性的临床1/2期剂量爬坡试验。数据显示，以每周一次不同剂量（1、3、9、20 g/ml）或是每月一次（9 g/ml）皮下注射药物，血友病A患者对所有剂量都呈现良好的耐受性，无论病患体内是否含有抑制物。虽然在接受低剂量（1 g/ml）治疗的患者当中，7位中的6位出现至少一次的出血情形，但在接受较高剂量Mim8治疗的25位患者中，只有2位出现出血情形。而在接受每月一次频率治疗的8位病患中则没有出血情形产生。Mim8在此试验当中也具良好安全性，没有观察到有血栓栓塞或相关严重不良反应，此外也没有在患者体内发现抗Mim8的抗体。
药品/疗法：Concizumab
类别：单克隆抗体
药企：诺和诺德（Novo Nordisk）
Concizumab是一款靶向TFPI的单克隆抗体。TFPI是体内一种阻止血液凝集的蛋白，借由靶向TFPI，concizumab协助抗凝血酶的生产，进而促进血液凝集并避免出血。
这次所公布的explorer7临床3期试验，目的为检验concizumab在患有血友病A或B，且体内含有凝血因子抑制物患者身上的安全性与疗效性。此药物的设计为每天一次频率施以皮下注射。数据显示试验达成主要目标，即接受concizumab预防性疗法的病患需治疗的自发与创伤型出血降低86%，与没有进行预防性治疗的对照组病患相比，其平均年出血率分别是1.7与11.8。Concizumab组的中位年出血率为0.0，而对照组患者的数值为9.8。此外，有63.6%的接受concizumab治疗的患者没有出现需要治疗的出血情形，而在对照组此数值为10.5%。试验当中concizumab的安全性与耐受性皆在预期范围中，治疗开始后亦没有观察到有血栓栓塞的事件。
药品/疗法：Valoctocogene roxaparvovec
类别：基因疗法
药企：BioMarin Pharmaceutical
血友病A患者因体内没有足够的人凝血因子VIII蛋白协助凝血，因此即便只是一般的受伤也会引发疼痛甚或具生命危险的出血情形。Valoctocogene roxaparvovec是一款以腺相关病毒为载体递送表达人凝血因子VIII的转基因的基因疗法。此疗法已获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）支持，有条件上市批准（CMA）用于治疗严重血友病A成人患者。
在这次2022年ISTH世界大会上BioMarin所发表的数据显示此疗法对治疗严重血友病A患者具积极作用。证据支持此疗法有助于维持长期止血效能，并在试验中显示一致的安全性。Valoctocogene roxaparvovec预计在2022年第3季度会获得欧盟委员会（EC）的最终批准决定。
期望这些治疗血友病药物疗法的进展在不久的未来能够带给患者更好的治疗效果，提升患者的医疗与生活品质，让我们持续关注与期待！
参考资料：
[1] BioMarin Presents Findings from Studies of Valoctocogene Roxaparvovec, Investigational Gene Therapy, at the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2022 Congress July 9-12, Including 4 Oral and 2 Poster Presentations. Retrieved July 11, 2022 from https://investors.biomarin.com/2022-07-11-BioMarin-Presents-Findings-from-Studies-of-Valoctocogene-Roxaparvovec,-Investigational-Gene-Therapy,-at-the-International-Society-on-Thrombosis-and-Haemostasis-ISTH-2022-Congress-July-9-12,-Including-4-Oral-and-2-Poster-Presentations
[2] New Data From Phase III Haven 6 Study Reinforce Favorable Safety and Efficacy Profile of Genentech’s Hemlibra (emicizumab-kxwh) in People with Moderate or Mild Hemophilia A. Retrieved July 11, 2022 from https://www.gene.com/media/press-releases/14959/2022-07-11/new-data-from-phase-iii-haven-6-study-re
[3] Fitusiran prophylaxis reduced bleeds by 61% in people with hemophilia A or B, with or without inhibitors, compared to prior factor or bypassing agent prophylaxis. Retrieved July 11, 2022 from https://www.news.sanofi.us/Fitusiran-prophylaxis-reduced-bleeds-by-61-in-people-with-hemophilia-A-or-B,-with-or-without-inhibitors,-compared-to-prior-factor-or-bypassing-agent-prophylaxis-2022-7-10
[4] Novo Nordisk A/S: Mim8 phase 1 & 2 data demonstrates potential as once monthly treatment for people with haemophilia A. Retrieved July 11, 2022 from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/11/2477390/0/en/Novo-Nordisk-A-S-Mim8-phase-1-2-data-demonstrates-potential-as-once-monthly-treatment-for-people-with-haemophilia-A.html
[5] Press Release: Pivotal data demonstrate once-weekly efanesoctocog alfa provides superior bleed protection compared to prior factor prophylaxis. Retrieved July 11, 2022 from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/10/2476897/0/en/Press-Release-Pivotal-data-demonstrate-once-weekly-efanesoctocog-alfa-provides-superior-bleed-protection-compared-to-prior-factor-prophylaxis.html
[6] Novo Nordisk A/S: Phase 3 data for concizumab show 86% reduction in treated bleeds in haemophilia A or B with inhibitors. Retrieved July 11, 2022 from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/10/2476898/0/en/Novo-Nordisk-A-S-Phase-3-data-for-concizumab-show-86-reduction-in-treated-bleeds-in-haemophilia-A-or-B-with-inhibitors.html
[7] Konkle et al., (2020). BIVV001 Fusion Protein as Factor VIII Replacement Therapy for Hemophilia A. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2002699
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