胆囊癌(GBC)是一种相对罕见的恶性肿瘤，尽管少见，但却是恶性肿瘤中非常棘手的一种。根治性手术虽然是唯一可能治愈的方法，但由于胆囊癌缺乏特异的症状，并且容易转移到肝脏、淋巴结和腹膜。大部分患者发现时已经是晚期状态，只有少数患者可以接受手术切除治疗，但复发率很高，整体预后极差。
目前，治疗胆囊癌标准一线方案仍采用吉西他滨加顺铂的化疗方案，但整体疗效不佳，亟需更有效的治疗方案。
迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICIs）在胆管癌的应用取得了不俗的进展。在KEYNOTE-158研究和KEYNOTE-028研究中，帕博利株单抗对晚期胆管癌展示出良好的疗效和安全性。NCCN指南推荐针对微卫星不稳定（MSI-H）的晚期胆管癌患者进行帕博利株单药方案治疗。而对于晚期胆囊癌，许多临床试验正在评估一线或后续线使用免疫治疗的疗效。
今天我们分享一例一线化疗联合免疫方案治疗晚期胆囊癌实现完全缓解的案例报告。
联合治疗助力晚期胆囊癌患者实现完全缓解
患者是一名有10余年胆结石病史的女性，在2018年7月被诊断为胆囊癌（IV B期）合并胆囊炎（图1A）。多排螺旋CT提示胆囊和邻近肝脏上有一个实性肿块，局部和远处淋巴结肿大，FDG PET/CT摄取强烈（图1B，C）。经过多学科的会诊，患者于2018年7月接受了胆囊和部分肝脏（第4B+5段）的整体切除术，以减少肿瘤负荷，并治疗药物无效的胆囊炎，以及淋巴结组8A（LN-8A）的切除术，以确认转移（图1D-F）。
图1
切除的原发性肿瘤和转移性肿瘤的经形态学和免疫组化证实均为腺鳞癌（图2A，B）。PD-L1在原发性和转移性肿瘤中的表达分别为TC0和TC2（图2C，D）。基因测序显示原发性和转移性肿瘤的突变负荷分别为5.38和5.44 mut/Mb。根据测序数据，两种病变的微卫星不稳定均较低。同时，在手术前的血清样本中检测到11种cfDNA突变（血液里的来源于肿瘤细胞的基因突变，图2E）。
2018年8月，患者拒绝接受吉西他滨加顺铂治疗，开始服用“S1”（tegafur/gimeracil/oteracil，鲁南制药集团，每次40mg， 口服，每日两次，第1-14天服用，每21天为一周期）联合帕博利珠单抗（3mg/kg每 3 周一次）作为一线治疗。
在患者术后的基线评估中，根据RECIST 1.1，淋巴结组8P是唯一可测量的疾病病灶，另外两个较小的淋巴结是不可测量的。同时，检测到一个cfDNA突变。在患者第一次使用帕博利株单抗后出现了双手大疱性皮炎（1级），随后明显缓解，并且未再出现其他不良反应。
经过两个周期的联合治疗后，血清肿瘤抗原19-9（CA19-9）水平从78.9 u/ml降至正常，CT扫描显示病情稳定，下降20%（图2F、G），未检测到cfDNA突变（图2E）。七个周期后，评价疗效达到了完全缓解（CR），病灶直径总和减少 60 %，所有增大的淋巴结在短轴上缩小到小于1cm（图2F）。
多学科团队再给予患者相同的治疗方案三个周期，随后帕博利珠单抗单药治疗三个疗程。之后每 6 周给予单克隆抗体一次，最后在完全缓解后一年停止。在完全缓解后14个月开始出现低烧，但肝和甲状腺功能正常，然后每天给予2.5 mg强的松。在完全缓解后32个月进行评估时，血清CA19-9保持正常（图2F），CT显示没有疾病迹象。
图2
分析与思考
这是一例局限性原发癌和远处淋巴结转移的胆囊癌病例。在原发性肿瘤切除后，使用抗PD-1疗法结合“S1”化疗实现了持久的完全缓解状态。在这个特殊病例中，转移仅发生在局部和远处淋巴结，增强CT和PET-CT均未显示其他肝外转移。由于原发性肿瘤仍然可以切除，为了切除炎性胆囊并减少肿瘤负荷，进行了胆囊整体切除术（包括部分4B+5段），最后，对那些无法切除的残留淋巴结，采用基于氟嘧啶的化疗联合PD-1抑制剂免疫治疗。
虽然PD-L1表达通常被作为能否使用免疫治疗的金标准，但这并不是绝对的，有时候PD-L1不表达或者低表达，患者使用免疫治疗也可以获益。
患者在全身治疗之前，基于PD-L1表达以及TMB水平，对残留病变联合应用帕博利珠单抗联合“S1”化疗。令人惊喜的是，在前两个周期的治疗后，靶病灶开始缩小，CA19-9水平下降到正常水平，cfDNA水平下降。这些结果证实了方案的有效性，体现了对联合治疗的良好反应。
小结
综上所述，尽管胆囊癌恶性程度高、预后较差，但化疗联合免疫治疗可能为胆囊癌淋巴结转移提供了新的治疗选择。
案例中的患者在原发病灶切除后通过免疫联合化疗实现了长久的完全缓解。或许有人认为这只是个例，但这样的个例提示了免疫联合化疗在晚期胆囊癌治疗中或许存在良好的应用前景。我们需要进一步探究方案的疗效和潜在机制，让个例越来越普遍，让更多的胆囊癌患者从中受益。
