郭瑞东本文作者
健康的人是相似的，而衰老者各有各的不幸。为什么衰老现象如此复杂？衰老研究试图厘清基因通路和代谢过程如何在多个尺度共同作用，影响不同物种在不同环境下的寿命长度。还原论的视角，是考察单个基因或通路如何影响寿命长短，而采取复杂科学的视角，关注点则放在涌现、网络及韧性（resilense）上。
近日发表于 Nature Aging 的综述研究提供了一个复杂系统的理论框架，根据演化理论、网络理论和稳态平衡原理，提出生物功能是通过在多个层级尺度上整合调节机制完成的，对这个过程的破坏会导致衰老的出现。研究介绍了从细胞到病理等不同层面的关键例子，表明复杂系统视角如何能够丰富我们对衰老的理解。
论文题目：
A complex systems approach to aging biology
论文链接：
复杂科学视角看待衰老
类比生态学的发展，还原论是关注物种在一个线性食物链中的位置，而复杂系统将生态系统看成网络，考察网络由于相互作用产生的涌现属性。对应到衰老研究中，从还原论的视角，是特定基因的突变导致线粒体损害，最终导致衰老过程的加速；而在复杂系统的视角下，导致衰老的原因是多系统多尺度上的共同作用。
图1：类比生态系统在还原论和复杂系统视角下的研究范式，对比衰老研究的范式。
复杂科学视角的兴起，有两个内在原因，一是因为该方法识别大量原本难以破译的数据和大部分不可预测的轨迹中的基本特征；二是由于衰老的潜在模式是由广泛的数学和生物物理原理驱动的，因此在衰老生物学的一个方面的发现，可能在许多其他方面有直接的应用。
举例来说，衰老与结构和功能复杂性的丧失有关。复杂性的丧失削弱了个体适应日常生活压力的能力，导致疾病和残疾。随着年龄的增长，解剖结构的复杂性降低，其后果包括骨骼中分形结构的小梁网络退化导致骨折，额叶神经元树突变薄导致步态紊乱和跌倒。
图2：随着年龄增长，心率时间序列的复杂性降低，这是致死性心律失常或心血管疾病的预测因子。
稳态这一生理特征在多种生物间具有保守性，可将整体稳态状态描述为一种生物体的涌现性质，而稳态的失去可以看成衰老的标志。
图3：通过临床生物标志物在不同年龄时间序列的马氏距离，可考察生理失调现象。在11个灵长类物种中，稳态失调现象以类似的方式随着年龄增长而增加。
衰老是一种涌现特征
生物体的行为可以像生态系统、经济系统、交通系统甚至互联网一样多样化，但是它们的特征往往惊人地相似。例如不同温度下的不同秀丽隐杆线虫生存曲线（图4上图）在调整到寿命的时间尺度（图4下图）时完全重合。因此，生命周期可以被理解为调整时间尺度的底层过程的一种涌现属性。
图4：不同温度及时间下，秀丽隐杆线虫的生存率曲线
涌现特性是系统的特性，不能通过检查其组成部分直接或累加推断，例如，认知衰退不能简单地理解为多个衰老细胞的总和。这是因为生物体不是相互作用分子的随机集合，而是具有冗余性、灵活性和韧性的高度优化的适应性最大化系统。这种适应性的一个关键方面是维持动态平衡状态的能力，包括生物体维持体内平衡、体内动力学、内稳态、稳健性和韧性（如果受到干扰可返回到目前最好的状态）的能力。因此，衰老是发生在复杂系统中的一系列过程；我们必须最终理解进化和动态平衡之间的相互作用，才能完全理解衰老。
图5：生物体不同的结构、信息与功能层级结构，涌现属性自下而上产生，系统的高层级属性不能简单地通过结合低层级系统的特征来理解。
韧性消失是衰老的普遍表现
复杂系统的动力学，特别是韧性，是许多学科的基本问题。在系统动力学中，韧性是通过一个系统在受到干扰后收敛或偏离其平衡状态的能力和速度来衡量的。韧性随着网络复杂性（大小、节点之间的连接数量和交互强度）而降低，但是定期和有组织的特征，如模块的存在缓冲了扰动的传播和影响。
阿尔茨海默病提供了一个例子，说明韧性在衰老研究中的应用。健康的大脑功能可以被看作是一个复杂系统的涌现特性，需要从神经元到神经网络到社会和环境成分的多尺度相互作用，而老年痴呆则是由这些相互作用成分的分解引起的。因此，老年痴呆可能是由于健康认知功能决定因素之间在不同时空尺度上的复杂相互作用的丧失。
这包括图6所示的成分分解，包括在细胞层面、组织层面（脑萎缩）、个体层面（睡眠减少，身体活动减少，抑郁和心血管危险因素） ，以及社会层面（社会隔离、环境毒素和其他影响）。健康功能的复杂性使得补偿和复原能力成为可能，从而可预防认知能力下降，直到复杂性的丧失达到一个出现明显疾病和残疾的临界点。
图6：不同尺度下多种原因导致的韧性丧失，最终促成了老年痴呆的发病。
对交互网络提供韧性的一个关键特性是模块内的自我调节，而它们之间的交互可能会降低韧性。通过方差、时间自相关性和自评健康数据的互相关来衡量韧性，关键转变的早期预警信号与脆弱状态密切相关（图7）。特别是个体标记的方差和它们之间的时间协方差预计将随着年龄的增加而增加。这证实了系统动力学可在不利事件发生之前共同发生变化的预测。
图7：心理、生理即社会的时序数据之间的方差，时序自相关及不同类型之间数据的相关性，可发现相比有害事件高发人群，健康人的方差更小，时序自相关和不同类型间的相关性更低，这意味着数据的复杂性更高。
衰老不是由于单一机制
而是网络现象
许多生物复杂系统的一个重要特征是它们由相互作用的分子、神经元、组织等组织成网络。大多数生物分子有多个下游目标，这意味着它们代表生物系统合并的信息。由于生物调控网络通过自然选择进行微调，以优化动态平衡，因此网络的内部决策需要尽可能多地纳入相关信息。
为了成功地做到这一点，网络已经发展出特定的结构，使系统能够集成大量的输入，基于输入做决定，同时仍然保持可塑性。这样的网络结构被称为 bowtie，特征是决策的中间部分比输入或输出更少（图8）。其中位于通路中间的步骤更稳定。在衰老相关的研究中，bowtie 结构反复出现，包括与能量代谢相关的一系列信号调控通路。
图8：许多上游信号(粉红色)通过有限数量的中间通路(蓝色)集成，以协调的方式同时调整多个下游输出(橄榄色)。而下游结果与衰老有关。该网络微调了衰老的许多分子机制。这是一个具有计算效率的方法，可同时优化许多输出，类似神经网络中的自编码器。
网络视角下，问题不再是“如何干预 X 通路来调节寿命”，而是“ X、Y和Z通路如何协调影响与寿命相关的机制，是否有方法共同优化以创造一般性的健康收益，根据个体的基因型和状态调整延寿方案”，这意味着一个更微妙，更复杂的系统因果关系。传统的观点表明，单分子干预将可大大减缓衰老，实际上许多研究人员正在追求这样的方法。复杂系统观点则强调，系统正在权衡各种高维度的利弊，对老龄化的一个或几个方面有益的干预措施，似乎可能在其他地方产生成本，或产生高度依赖于条件的影响。
图9：不同年龄生物调控网络中受损节点（填充的圆圈），由于相互作用导致更多的节点受损，从而使有机体更加脆弱
衰老过程中分子尺度的变化不是孤立发生的，而是在相互作用组件的集合体内发生的，这使得集体过程的涌现成为可能，从而挑战了传统的因果关系概念。衰老不一定可以追溯到特定的分子/细胞过程，但可以由于组织内部和跨组织尺度的许多过程的相互作用出现故障。这种故障可能产生于：
(1) 网络中的信息流动问题，阻碍了有机体优化调控网络的能力;
(2) 补偿策略，这既是网络健壮性的特征，也由于采用次优调控策略来缓解一个问题，从而产生其他问题；
(3) 健壮性和其他关键特征之间的权衡，如功能或资源使用在进化时间尺度上，包括癌症保护和功能完整性之间的权衡。
总结与展望
衰老研究中，一大难题是异质性，即健康的人是相似的，而衰老者各有各的不幸。大多数关于衰老的研究自然地集中在什么机制是共同的或普遍的，而复杂系统框架本身有助于解释为什么衰老可以在个人、群体和物种之间差异如此之大。这种异质性是衰老过程中固有的预测不确定性的基础，对于理解我们是否希望干预措施对不同人群有效和安全至关重要。
通过在中观尺度上识别和研究涌现过程；考虑多个衰老过程的联合效应；并开发量化弹性、缓冲、关键转变和信息流的新计算方法，复杂系统视角下的衰老研究将收集更多的数据，包括：(a) 相互作用网络，(b) 动态时间序列数据，(c) 刺激反应或扰动实验和(d) 跨尺度效应，最终开发针对全身而不是单个分子的多模式衰老干预措施。
展望未来，还原论和复杂系统方法将需要携手合作，以阐明衰老过程中相互作用的生态。希望这篇文章提供的框架可加速这个过程，通过强调可用的工具和视角，可使理论和临床研究者合作，整合衰老领域的多样化知识，更好地应对老龄化给科学和社会带来的挑战。
