康熙四十一年，（1702）索额图突然接到康熙南巡在德州的旨意，叫他火速赶往德州照顾生病的皇太子允礽。原来，这是康熙调虎离山计谋，近距离观察索额图与皇太子的举动，一边派人在北京收集索额图的各种罪状，为全面清算索额图做好必要准备。
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一年后，当所有罪状充分后，康熙正式下达对索额图极其同党进行调查的旨意：“朕观索额图并无退悔之意，背后怨尤，议论国事，伊之党类，朕皆访知。”第二天康熙又再次传谕索额图：“你的家人告你的事，被我压着三年不调查，说明我本来打算宽恕你，可是你竟然没有一点反省，在背后怨恨我，议论国政，结党妄行，你自己说了什么，你自己心里非常明白。”接着康熙对其说：“朕若不先发，尔必先发之。”最后下令“交宗人府拘谨，不可疏放。”曾经权倾朝野，康熙也要对其让三分的索额图应身倒下，不久便饿死于圈禁。
索额图是索尼的三儿子，侍卫出身，由三等升一等。其父索尼历清太祖、太宗、世祖三朝，为开国勋臣。正因为其父“商议大事，无出索尼者”。康熙六年，（1667）二月，索尼上书：“世祖章皇帝（顺治）亦十四岁亲政，今上年德相符”为理由奏请康熙亲政。四个月后，索尼病故。虽然在个多月后七月初七，康熙“躬亲大政”但是鳌拜却“欺朕专权，恣意妄为”，在索尼儿子索额图的设计下，最终除掉了鳌拜。由此父子二人在康熙亲政和稳定皇位上起到了决定性的作用。为此授予索额图国史院大学士，第二年就改内三院为内阁，索额图为保和殿大学士，加太子太保。仅仅三五年，索额图侍卫便跃升最高层，其升迁之速，有清一代为罕有之事。
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然而索额图未能前车之鉴，此后日趋专权跋扈，后来与明珠斗权，俨然形成党争。康熙出于保护索额图，还特意加以诫勉：“如或分立门户，私植党羽，始而蠹国害政，终必祸及家身”。这些先见之明的预告和提醒，索额图完全未能听进去。
康熙十八年，（1679）康熙召索额图及诸大臣，命明珠传旨：“今朕躬力图修省，……你们这些人也要洗涤肠肺，痛改前非”。并明确警告索额图说：“你们自从当官以后，家资巨富，可是你们现在却愈加贪婪，习以为常，倘若再犯”，“国法俱在，绝不宽贷”。康熙又亲自给索额图写下了“节制谨度”的匾额，对其劝诫，可谓用心良苦。此后索额图对康熙的批评竟然消极怠工，康熙怒斥说：“吴三桂之乱，索额图时参谋议，从未发一善策。”《康熙起居注》
索额图干脆以有病为借口，请解大学士任，康熙立即批准，“命于内大臣处上朝”，此后他的兄弟因为不上班问题，康熙命索额图进行处罚，索额图避重就轻只给了拟罚俸禄一年的处理意见。康熙认为他纵容其弟，借机对他进行训斥，在议政王大臣会议上，康熙严厉批评说：“且索额图巨富，通国莫及，朕以其骄纵，时加戒饬，并不悔改，在朝诸大臣，无不惧之者。”最后康熙决定革去索额图议政大臣、内大臣、太子太傅。
没多久，索额图东山再起，被授予领侍卫内大臣，负责尼布楚谈判的钦差大臣。索额图未能被康熙彻底抛弃的主要原因看来就是擒拿鳌拜的大功和皇太子外叔祖父的关系。
也正因此，彻底埋下索额图悲剧的伏笔，让他愈加有恃无恐参与到最不该参与的绝对支持皇太子问题，最终导致康熙痛下杀手。
在做好全面准备清算索额图后，权倾朝野的索额图应声倒下，并在死后不断被康熙痛骂，可见其对康熙造成的巨大损害。
康熙四十七年，（1708）在第一次废皇太子允扔时，康熙还在激烈批判死去数年的索额图，甚至因为索额图，这个皇太子憎恨康熙，为此康熙在斥责皇太子时激动地说：“从前索额图助伊潜谋大事，朕悉知情，将索额图处死。现在的允礽要为索额图复仇，结成党羽，令我担心今天就被害死，昼夜警惕不宁，就你这样的人怎么可以继承祖业？”《清世祖实录》
直到数年后再次废黜皇太子允礽后，当大臣提议立储时，康熙明确拒绝，并且把这些原因都归咎于索额图，并且咬牙切齿地痛骂索额图：“索额图私怀倡议，凡皇太子服御诸物，俱用黄色，所定一切仪注，几与朕相似。骄纵之渐实由于此，索额图诚本朝第一罪人也！”可以想见康熙对其痛恨程度，认为是他害了自己苦心培养的皇太子，晚年的一切悲剧都是他一手造成的。
索额图从早年的“辅弼重臣”到“本朝第一罪人”可谓冰火两重天。
