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阿斯利康（AstraZeneca）罕病部门旗下公司Alexion今日公布其在研口服补体因子D抑制剂danicopan（ALXN2040）于ALPHA临床3期试验的预定中期结果。数据显示当danicopan作为C5补体抑制剂添加疗法时，能够在临床上显著改善阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者的血管外溶血（EVH）情形，并减少患者的血液输注需要。
PNH是一种罕见、慢性、渐进性且有可能危及生命的血液障碍。这种疾病是由于基因突变导致原本正常存在于红细胞表面的CD55和CD59受体缺失，导致补体级联反应中的替代通路活化，破坏血管内红细胞，使得患者产生溶血现象。此外，补体系统亦可能活化白细胞与血小板并造成血栓形成。患者的身体衰弱，并有如血块、腹痛、吞咽困难、勃起障碍、呼吸短促、过度疲劳、贫血与暗色尿液等症状。目前，PNH的主要治疗方法是通过C5补体抑制剂来抑制补体反应。但在接受此治疗的过程中，高达75％的PNH患者会出现贫血情形，甚至有接受输血治疗的需要。
Danicopan是一款在研口服药品，被设计作为PNH患者的补体C5抑制剂疗法的添加药物。这些患者带有临床上显著的血管外溶血症状。Danicopan可具选择性地抑制替代通路中的关键补体因子D，阻断C3转化酶生产而抑制替代通路活性。与C5抑制剂不同的是，danicopan阻止C3b片段在患者RBC上的沉积，控制PNH患者红细胞分解与血管外溶血，进而改善患者的治疗效果。
▲Danicopan的分子结构式（图片来源：PubChem）
ALPHA是一项双盲、安慰剂为对照组、多剂量的关键全球性临床3期试验。目的为检验danicopan作为补体C5抑制剂疗法添加药物时，治疗PNH患者的疗效与安全性。入组的PNH患者正在接受C5抑制剂Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）治疗，并皆具有临床上显著的血管外溶血症状。入组患者会以2：1的比例被随机分配接受danicopan或安慰剂的治疗达12周，而预定的中期分析则是当75%参与者（N~63）完成12周治疗时进行。在第12周时，接受安慰剂与C5抑制剂组合疗法的病患会转变成使用danicopan与C5抑制剂组合治疗，而原本就接受danicopan与C5抑制剂组合治疗的病患则在接续12周时维持原疗法。完成两项疗程（共24周）的患者可以选择进入长期延伸试验，继续接受danicopan与C5抑制剂组合治疗。
数据分析显示，试验达成主要终点，即血红蛋白在12周时与基线相较的变化量。试验亦达成关键次要终点，包含避免血液输注以及在FACIT疲劳分数指标上与基线相较时的变化。与安慰剂组相较，danicopan与Ultomiris或Soliris组合在以上几项指标上都呈现统计上显著，并具临床意义的改善。此外，danicopan展现良好的耐受性，在安全性上与安慰剂组合相较没有观察到具临床意义的差异。
Alexion的首席执行官Marc Dunoyer先生说道：“Alexion致力于为PNH群体开发创新药物。从开发PNH首项疗法Soliris，以至建立Ultomiris作为PNH的标准治疗，我们对能够持续在开发创新药物上前行，通过靶向补体级联反应来帮助这些受此衰弱疾病所苦的病患感到骄傲。这是首个口服补体因子D抑制剂的临床3期积极数据，并显示danicopan具潜力作为添加治疗来改善那些出现临床上显著血管外溶血PNH患者的临床症状，并同时减少他们血液输注的需要。”
参考资料：
[1] Danicopan (ALXN2040) add-on to ULTOMIRIS® (ravulizumab-cwvz) or SOLIRIS® (eculizumab) met primary endpoint in ALPHA Phase III trial for patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria who experience clinically significant extravascular hemolysis. Retrieved September 16, 2022 from https://media.alexion.com/news-releases/news-release-details/danicopan-alxn2040-add-ultomirisr-ravulizumab-cwvz-or-solirisr
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