大咖推荐语
这篇文章选择了慢阻肺领域倍受关注，又很有争议的话题「ICS 是否能够降低慢阻肺患者的死亡率」，其结果对临床有重要的指导意义，也得到国际著名杂志《CHEST》的认可和接收。研究采用的是meta 分析的方法，作者严格参照了国际上的meta 分析标准的注册和操作流程，如：标准的干预性研究的偏倚评价，发表偏倚的评价，分析过程按照标准的统计学方法，对结果进行了严格的敏感性分析以检验结果的稳健性和对结果采用了国际标准的GRADE 证据等级分级等。文章总共纳入60 个大部分设计严格的高质量的RCT，一共纳入103,034 例患者，患者基数大，结论推广性强。因此，这篇meta 分析的结果「含ICS 的吸入制剂可以降低慢阻肺患者的死亡率」是可靠的和具有重要临床参考意义的。（详细点评见文末）
——文富强教授（四川大学华西医院）
王可教授、陈红医生团队在《CHEST》发表：吸入性糖皮质激素与慢阻肺病患者全因死亡风险的相关性研究：基于60项RCT的荟萃分析
研究概况
根据世卫组织公布的2019年全球10大死亡原因，慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺，COPD)是第三大死亡原因，约占总死亡人数的6%。我国慢阻肺患者人数约1亿。吸入制剂，包括吸入性糖皮质激素(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)、长效抗胆碱能拮抗剂(LAMA)的单一或复合制剂是慢阻肺稳定期维持治疗的主要药物。但含ICS的吸入制剂是否能降低慢阻肺患者的全因死亡风险以及其可能受益的患者亚组尚不清楚。相关大型随机对照试验(RCT)提供了不同的结果，特别是2007年的TOwards a Revolution in COPD Health（迈向COPD健康的革命，TORCH研究）结果提示ICS/LABA（丙酸氟替卡松/沙美特罗）、ICS（丙酸氟替卡松）未能降低慢阻肺患者的全因死亡率。然而，近期两项大型RCT（2018年的IMPACT研究和2020年的ETHOS研究）得出了不同的结果，表明接受三联制剂治疗的慢阻肺患者的全因死亡风险可能显著低于接受不含ICS吸入制剂的患者。
2022年7月31日，四川大学华西医院王可教授、成都市第二人民医院陈红医生团队在《CHEST》发表了题为Association of Inhaled Corticosteroids With All-cause Death Risk in COPD Patients: A Meta-analysis of Sixty Randomized Controlled Trials的研究，通过分析全球60项关于含ICS制剂用于慢阻肺患者的RCT提供的数据（纳入超过10万例慢阻肺患者），提出：含ICS的吸入制剂，尤其是三联制剂可能降低慢阻肺患者的全因死亡风险，用药因素（包括用药疗程、ICS的剂量及类型）可能与全因死亡风险降低相关，并在全球首次提出了使用含ICS制剂后全因死亡风险降低的慢阻肺患者亚组，这些亚组患者可能具备下列基线特征：血嗜酸性粒细胞计数≥ 200/μL或≥ 2%，用药前一年中度/重度急性加重次数≥ 2，肺功能分组为GOLD III 或IV，年龄＜65岁，体重指数≥ 25。其中，血嗜酸性粒细胞计数≥ 200/μL是慢阻肺患者使用含ICS制剂后全因死亡风险降低的最佳预测因子。
研究方法
研究者系统检索了全球关于ICS用于慢阻肺患者治疗疗效与安全性的的RCT，并对检出文献进行了质量评价。采用RevMan 5.3与Stata 15软件进行统计分析，以Peto OR为统计量，对比采用含ICS吸入制剂与不含有ICS吸入制剂的慢阻肺患者全因死亡风险的差异。
亚组分析包括：1、试验组用药或对照组用药的类型（分别就所有ICS吸入制剂、ICS单一制剂、ICS/LABA、三联制剂与对照组治疗[又分为所有不含ICS吸入制剂、双支扩剂]进行全因死亡风险对比，同时比较了ICS单一制剂与复合制剂[ICS/LABA及三联制剂]对全因死亡风险的影响）；2、ICS相关用药因素（用药疗程、ICS剂量及类型）；3、患者基线特征（患者基线血嗜酸性粒细胞计数或百分比、用药前一年中度/重度急性加重次数、肺功能、年龄、体重指数）。为了论证结果的稳定性与强度，研究也进行了大量的敏感性分析，并对研究结果进行了GRADE分级。
研究结果
通过对PubMed等数据库的检索，分析了3717篇参考文献，最终将60项相关RCT纳入最终的荟萃分析，总共分析了103034名慢阻肺患者，其中60552名患者接受了含ICS的吸入制剂治疗，42482名接受了不含ICS的吸入制剂的治疗。
研究结果提示
1、相比于不含ICS的吸入制剂，含ICS的吸入制剂显著降低了慢阻肺患者的全因死亡风险((Peto OR, 0.90; 95% CI, 0.84-0.97)，其中，三联制剂降低患者全因死亡风险的效应尤其明显(Peto OR, 0.73; 95% CI, 0.59-0.91)，ICS/LABA也能降低患者的全因死亡风险(Peto OR, 0.89; 95% CI, 0.81-0.97)，而ICS单一制剂并不降低患者的全因死亡风险(Peto OR, 0.97; 95% CI, 0.87-1.08)。
2、基于用药因素的亚组分析提示，使用含ICS吸入制剂＞ 6月(Peto OR,0.90; 95% CI, 0.83-0.97)、含中剂量ICS(Peto OR, 0.71; 95% CI,0.56-0.91)和低剂量(Peto OR, 0.88; 95% CI, 0.79-0.97)ICS的吸入制剂、采用了含布地奈德(Peto OR, 0.75; 95% CI, 0.59-0.94)的吸入制剂可能与慢阻肺患者的全因死亡风险降低相关。而在使用含ICS吸入制剂≤6月组、含高剂量ICS的吸入制剂组、其他种类ICS吸入制剂组，未观察到含ICS制剂较不含ICS制剂死亡率的显著降低。
3、基于患者基线特征的亚组分析提示，具备下列基线特征的慢阻肺患者使用含ICS制剂后全因死亡风险可能降低：基线血嗜酸性粒细胞计数≥ 200/μL或≥ 2%，用药前一年中度/重度急性加重次数≥ 2，肺功能分组为GOLD III 或IV，年龄＜65岁，体重指数≥ 25。其中，血嗜酸性粒细胞计数≥ 200/μL是慢阻肺患者使用ICS制剂后全因死亡风险降低的最佳预测因子。
图3C 三联制剂与不含ICS制剂对于慢阻肺患者全因死亡风险的影响。
图4 基于患者基线血嗜酸性粒细胞水平分层分析含ICS的制剂与不含ICS制剂对于慢阻肺患者全因死亡风险的影响。
图11 基于不同种类ICS分层分析含ICS制剂与不含ICS制剂对于慢阻肺患者全因死亡风险的影响。
研究结论
使用含ICS的吸入制剂，尤其是使用三联制剂超过6个月与慢阻肺患者的全因死亡风险降低有关。用药因素(ICS制剂的剂量及疗程)与患者的基线特征是慢阻肺患者使用含ICS制剂后全因死亡风险降低的相关预测因子，其中基线血嗜酸性粒细胞计数≥ 200/μL是最强的预测因子。
文献来源
Chen H, Deng ZX, Sun J, Huang Q, Huang L, He YH, Ma C, Wang K. Association of Inhaled Corticosteroids With All-cause Death Risk in COPD Patients: A Meta-analysis of Sixty Randomized Controlled Trials. Chest. 2022 Jul 31:S0012-3692(22)01345-9. doi: 10.1016/j.chest.2022.07.015. Epub ahead of print. PMID: 35921883.
四川大学华西医院文富强教授点评：
对于文章的结论，大家可能会感兴趣以下三个问题。
1）为何含ICS制剂对慢阻肺死亡预后的相关的研究前后结果会有差异？含ICS制剂对预防慢阻肺死亡风险是否有益？
在2007年的「沙美特罗丙酸氟替卡松和慢阻肺生存率(TORCH)」研究中沙美特罗氟替卡松相比安慰剂及沙美特罗在慢阻肺的治疗中未获得死亡率的显著降低，同样，在2016年发表的为期3年的「糠酸氟替卡松维兰特罗与伴心血管疾病高风险的慢阻肺患者生存率（SUMMIT）」研究也未得出糠酸氟替卡松维兰特罗相较安慰剂的死亡获益。基于此，过去一段时间学界对「含ICS吸入制剂降低死亡率」比较缺乏信心。而近期「慢阻肺病人中一天一次固定三联对比双联疗法（IMPACT，2018）」研究和「两种糖皮质激素剂量的三联吸入制剂在中到极重度的慢阻肺患者中（ETHOS，2020）」研究发现三联治疗慢阻肺相比双支扩剂有死亡率的获益，并且这篇meta分析（纳入了目前已发表的所有的含ICS吸入制剂，包括单用ICS和含ICS复合制剂，对比不含ICS吸入制剂的RCT研究，其中包括IMPACT和ETHOS研究），发现含ICS的吸入制剂相较不含ICS的吸入制剂可以显著的降低死亡率。为什么前后会有差异呢，推测主要原因可能是以下两点：
首先，从药物组分上，三联治疗相比ICS/LABA，增加了LAMA，LAMA与ICS和LABA协同作用，可进一步减少气道重构，进一步改善肺功能和降低急性加重，进而可能是进一步降低死亡率的原因。
此外，在TORCH研究中，沙美特罗氟替卡松肺炎发生率19.6%，氟替卡松肺炎发生率18.3%，显著高于安慰剂及支扩剂组（P
而根据这篇meta分析以及近期的IMPACT研究和ETHOS研究，我们认为，含ICS的吸入制剂对降低死亡率是有获益的，且三联对降低慢阻肺死亡率上具有优势。
2）在基于用药因素的亚组分析中，使用含ICS吸入制剂＞ 6月、含中剂量/低剂量ICS的吸入制剂、采用了含布地奈德的吸入制剂，显示了对死亡风险的获益更大。这一结果如何理解呢？
首先，使用含ICS吸入制剂＞6月亚组(Peto OR, 0.90; 95% CI, 0.83-0.97)中观察到了死亡风险获益，这一点可能是因为慢阻肺相较肺恶性肿瘤，疾病进展相对缓慢，生存期相对更长，因此，死亡风险获益需要在相对较长的干预时间才可观察到。同时，慢阻肺的吸入治疗需要规律、长期使用，而不能随意停药。因此，相较使用含ICS吸入制剂≤6月组，唯有使用含ICS吸入制剂>6月亚组中观察到了死亡风险显著获益。
其次，对于相较含高剂量ICS组吸入制剂组，在含中剂量ICS(Peto OR, 0.71; 95% CI,0.56-0.91)/低剂量ICS(Peto OR, 0.88; 95% CI, 0.79-0.97)的吸入制剂亚组中观察到死亡风险获益，或可与慢阻肺治疗中的「疗效」与「安全性」平衡有关。慢阻肺的治疗和获益是一个长期的过程，所以疗效和安全性的平衡就变的尤为重要。慢阻肺病人肺炎发生风险与ICS的剂量是呈正相关的，所以高剂量的ICS虽然具有强抗炎作用，但由于相对应的过大的肺炎风险，而抵消了其抗炎活性带来的获益。而中低剂量的ICS既可以提供一定的抗炎效果，同时可以满足较低的肺炎风险，进而保证其死亡风险的获益。
最后，相较于采用含其他类型ICS而言，采用了含布地奈德的吸入制剂亚组(Peto OR, 0.75; 95% CI, 0.59-0.94)中观察到的死亡风险更显著获益，可能也是与布地奈德在慢阻肺治疗中的「疗效」与「安全性」平衡有关。从药理学上讲，布地奈德具有适中的亲水性和亲脂性，在气道中快速溶解于黏液、通过黏液毯、透过细胞膜发挥抗炎作用，同时，布地奈德在细胞内有独特酯化作用，长期规律使用在组织或全身中不易引起药物蓄积和全身副作用。此外，布地奈德在抗炎的同时，能够增加乳铁蛋白（气道内大量存在的一种蛋白质，具有直接或间接抗微生物特性）的表达，而氟替卡松却无此作用。2013年的「布地奈德/福莫特罗较氟替卡松/沙美特罗预防慢阻肺急性加重更有效（PATHOS）」研究发现，相较布地奈德福莫特罗，沙美特罗氟替卡松的肺炎发生率(RR 1.73,95% CI 1.57 to 1.90; P
因此，疗效和安全性的平衡可能是「含中低剂量ICS」以及「含布地奈德」吸入制剂更显著降低慢阻肺死亡率的部分原因。
3）慢阻肺中哪些人群使用含ICS制剂后可以降低全因死亡的风险呢？
从文章中可以看到，在基于患者基线特征的亚组分析中，基线血EOS≥ 200/μL 或≥2%，用药前一年中/重度急性加重次数≥ 2，肺功能分组为GOLD III 或IV的慢阻肺患者使用含ICS 制剂后全因死亡风险可能降低。这一基线特征说明获益人群更多是在那种本身就有较高死亡风险因素的人群，如急性加重高风险，肺功能差的这类人群。同时，这些年研究发现的慢阻肺死亡相关风险因素，除了上面提到的，还包括CT影像下气体潴留严重程度、右心室舒张末期容积指数高、合并心力衰竭等特征的慢阻肺患者。而针对这些人群是否能在使用含ICS 制剂后带来全因死亡风险降低，可能是我们未来研究的方向。
点评专家
文富强
教授，历任四川大学华西医院大内科主任、呼吸内科主任；四川大学华西医院呼吸与危重症医学科学科主任；生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室主任；我国首位呼吸病学国家杰出青年科学基金获得者；全球慢阻肺诊治策略委员会成员及中国负责人；澳大利亚悉尼大学医学院名誉教授；中国生理学会呼吸生理专委会副主任委员；中华医学会呼吸病分会慢阻肺学组副组长；中国呼吸医师协会慢阻肺工作委员会副主任委员；中国慢阻肺联盟副主席；International Immunopharmacology副主编；Respirology-Case Report、国际呼吸杂志副主编；在国际专业学术杂志发表英文SCI论著两百余篇；被包括NEJM, Nature, JAMA 等国际杂志引用五千余次；获教育部自然科学奖、中华医学科技奖等三项；主编出版专著四部、获得国家发明专利六项。
第一作者
陈红
副主任医师，成都市第二人民医院呼吸与危重症医学科四病区副主任，意大利锡耶纳大学附属医院访问学者，师从冯玉麟教授，主要从事慢性阻塞性肺疾病的基础与临床研究。
通讯作者
王可
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心教授，主任医师，硕士研究生导师。美国肯塔基州Lousiville大学医学院访问学者。多年来致力于呼吸道疾病诊治及科研工作。
审批编号：CN-102003
仅供医疗卫生专业人士参考，不作为推广目的使用
本文完
责编：Jerry
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