1646年六月，进军浙东的清军征南大将军博洛不费吹灰之力瓦解南明鲁监国政权，福建的隆武帝政权顿有唇亡齿寒之感，雪上加霜的是早在三月间东南一带的实权人物郑芝龙此时已经与清军暗通款曲，决意投降换取前程，之后秘密命令仙霞关守将武毅伯施福放弃天险退守福建，隆武帝震怒不已但又无可奈何，不久郑芝龙又谎称家乡安平遭遇海盗侵犯，不顾隆武帝朱聿键同行“请求”私自带兵返回安平，八月间又返回泉州（隆武政权行在位于福州），南明隆武政权危在旦夕。
仙霞岭的弃守使得清军又一次几乎不损一兵一卒顺利进入福建（除开为争功强行翻山越岭猝死的六旬汉奸阮大铖），九月十九日，清兵至福州，从北门而入（八月二十八日逃亡至汀州的隆武帝已被李成栋部擒获），引狼入室的郑芝龙在向清廷的疏中称：“臣闻皇上入主中原，挥戈南下，夙怀归顺之心。惟山川阻隔，又得知大兵已到，臣即先撤各地驻兵，又晓谕各府、州积贮草秣，以迎大军。”为向清廷讨要官职爵位，他将兵力集中到安平一带以防万一，清军方面则一面派军直逼南安耀武扬威，一方面又让原明兵部尚书、郑芝龙旧识郭必昌写信招降。郑芝龙对此比较失望，留下一句“既招我，何相逼也！”清军统帅博洛装模作样地责怪了南安方面的清军将领并下令退回三十里，另外又派人持书信到安平安慰郑芝龙，信中写道：“吾所以重将军者，以将军能立唐藩（即隆武帝）也。人臣事主，苟有可为必竭其力；力尽不胜天，则投明而事，乘时建功，此豪杰事也。若将军不辅主，吾何用将军哉！且两粤未平，今铸闽粤总督印以相待。吾欲见将军者，商地方故也。”一番甜言蜜语，又是夸奖又是以高官职位相许来哄骗郑芝龙见面。
郑芝龙
看到信件的郑芝龙已经被清廷画的饼打动，当下决定赴约，但嗅觉敏感的郑成功却极力劝阻：“吾父总握重兵，未可轻为转念。儿细度，闽粤之地，不比北方的任意驰骋。若凭高恃险，设伏以御，虽有百万，恐一旦亦难飞过。收拾人心，以固其本；大开海道，兴贩各港，以足其饷。然后选将练兵，号召天下，进取不难矣。”面对苦苦相劝的郑成功，郑芝龙却回道：“稚子妄谈，不知天时时势。夫以天堑之隔，四镇雄兵（指左良玉等弘光朝江北四镇兵马）且不能拒敌，何况偏安一隅。倘画虎不成，岂不类狗乎？”从中可以看出郑芝龙的投降决心已经无法改变，并且用江北四镇拿出来说事，不说他们的投降无一不是为各自富贵而抛弃明室江山的自私自利行为。天真的郑芝龙此刻还认为“今招我重我，就必礼我”，郑成功甚至“牵其衣跪哭劝道：夫虎不可离山，鱼不可脱渊；离山则失其威，脱渊则登时困杀。”听得不耐烦的郑芝龙拂袖而去，自此父子俩的政治理念已经分道扬镳。郑成功劝止郑芝龙未果，遂至孔庙哭庙、焚儒服，对自己的父亲说：“若父亲一去不回，孩儿将来自当为父报仇。”后在郑鸿逵支持下率部出海，继续抗清。郑芝龙认为凭借他在东南强大的水师和数量众多的军队可以使满清朝廷南下军队对其产生敬畏，对于前往清军大营“商地方故”之事兴趣盎然。
1646年（顺治三年）十一月十五日郑芝龙带领五百士兵到达福州谒见博洛，见面后博洛仍旧上演了一出倾慕不已的戏码，不仅大加夸赞并且折箭为誓，然后畅饮三日，突然半夜里博洛下令拔营回京，命令郑芝龙随行，心知中计的郑芝龙此时已经无能为力，随行的五百士兵已被清军分散在各处，面对情况的突变，郑芝龙做了最后的努力，向博洛表示北上“面圣”是他的夙愿，但突然离开福建，他的兄弟郑鸿逵和儿子郑成功拥有不少军队会多出意外。博洛认为郑氏集团首脑已经进京，余下部众自然已经是群龙无首，肯定会为了郑芝龙安全考虑投鼠忌器，（事实并非如此，其弟郑鸿逵、其子郑成功抗清意志极其坚定，拉起队伍就干）一代枭雄郑芝龙就这样被裹挟到了北京。
郑芝龙在降清后被清征南大将军博洛利用他盘踞东南多年的声望招降了不少其旧部，如武毅伯施福、澄济伯郑芝豹等所率领的十一万三千多人，甚至清军将领李成栋不但派遣投降的郑军南下广东，还顺便利用郑芝龙的威望招降了不少广东沿海抗清武装，籍此便利清军一直顺利攻占到广西东部，郑芝龙的投降对南明造成的伤害之大由此可见。
郑芝龙被执送京师后编入汉军正红旗，顺治五年（1648年）八月，以归顺封一等精奇尼哈番（仅相当于子爵），顺治十年（1653年）五月，晋封同安侯。为招降郑成功，清朝对投降的郑芝龙逐渐优待有加，郑芝龙数次奉令命规劝郑成功降清，但郑成功不为所动，同时已在闽南奠定抗清战斗中取得一定成果。顺治十三年（1656年），郑成功督师北上，克闽安及罗星塔，攻连江，进攻罗源、宁德等邑，于护国岭击杀清将阿格商。清廷大震，逼迫郑芝龙差家人谢表持书再度相劝归顺，郑成功怒叱不理，令谢表持书还，自是抚议永绝。
顺治十七年（1660年），福建巡抚佟国器截获郑芝龙与郑成功私信，议政王大臣会议遂以“通海”罪名拟将郑氏斩监候，后改为流徙宁古塔。
顺治十八年（1661年）十月初三日，清辅政大臣苏克萨哈矫诏令斩郑芝龙与其亲族于燕京菜市口（同年郑成功驱逐荷兰殖民者，收复台湾岛）。
