公元1657年，此时已经是清顺治14年，中国大部分地方已被清军占领，明朝势力仅余南明的最后一个政权——永历王朝，和占据福建沿海的郑成功家族。
郑成功率部在东南沿海坚持抗清十余年，挫败了清军的多次进攻，控制了闽、粤沿海，北起兴化湾，南至碣石湾，全长一千余里，岛屿一千余个；陆上漳、泉、潮、惠等地也常为他所控制，与海岛连成一片，兵力达到20万人。
此时郑成功已经稳定了东南沿海的局势，便准备进行北征。1657年七月，郑成功率军北伐，八月入海门尧台州，九月，天台、太平、海门卫相率归附。但浙闽总督李率泰侦知郑军精锐北上，乘机分兵攻陷罗星塔和闽安镇。郑成功担心两岛有失，只得暂时回师。
1658年（顺治十五年），清军三路进兵西南，攻占南明大量领土，李定国等战败，永历朝廷形势危急。郑成功见清方主力集中于西南，认为这是扩大以自己为首的东南抗清基地的大好时机，决定率领主力乘船北上，展开长江战役，计划占领南京，以南京为根据地，实现恢复之志。
1658年三月，郑成功命各镇舟师回厦门，在厦门港筑演武亭，精选良将锐卒，整编大军，训练营伍，筹集粮饷，准备大举进攻江南，他联合东部沿海的抗清将领张煌言，举兵进入浙江沿海地区，准备进入长江。到了六月，郑成功克镇江等地，七月逼近南京。不幸的是在海上遇到台风，郑军面对陌生的海域和突然来临的台风，郑成功的船队顿时陷入了绝境，在巨大的风浪中舰船不堪一击，有的直接葬身鱼腹，有的四散漂流，有的则在大陆海岸搁浅。郑军官兵和家眷伤亡惨重，仅溺水而死的就有八千余人，其中甚至还有郑成功的妃嫔和三个儿子。这次猛烈的台风阻止了郑成功北上的步伐，被迫撤退回厦门。
1659年四月十九日，郑成功在羊山之难以后经过半年多的整补恢复，听说清朝于头年二月调遣三路大军进攻云贵永历政权，郑成功于是再次大举北征。这一次，郑成功集结了大小舰船三千余艘，兵将八十三营，水陆十七万大军。郑成功首先攻占定海（今舟山群岛），全歼了清军定海水师，焚毁船只一百余艘，基本消灭了清军的海上力量，解除了进军长江的后顾之忧。郑成功与张煌言的联军水陆并进，很快攻占了焦山和瓜州，占领南京防御重镇镇江及附属州县。六月，郑成功部前锋已进抵南京近郊。
张煌言军的舟舰在六月二十六日已抵达南京城下，并沿江而上，占据太平、宁国、池州、徽州等四府三州二十二县。七月初七，郑军主力才乘船到达江宁城北的观音门外。观音门坐落于燕子矶附近，是明代南京外郭18座城门之一，距离江宁主城尚有一段距离。初九，郑军船只进泊江宁城西北角的仪凤门外江边。初十，郑军大队人马上岸，在仪凤门外扎营。很快，郑军相继在江宁内外城郭的观音、金川、钟阜、仪凤、江东、神策、太平等门外扎营，共立83座营寨。在各处营寨都安设大炮，并准备了云梯、藤牌、竹筐、铁锹、凿子等攻城器械。
七月十二日完成对南京的合围后，郑成功却迟迟不发动进攻，甚至在南京城外休整了数十日。七月十七日，以中提督甘辉为首的各提督、总兵，开始找到郑成功要求赶紧攻城，然而郑成功却表示了拒绝。理由如下：担心南京城墙高大坚固，强攻会伤亡惨重；等待清军集合，一举灭之；等待清军守将管效忠投降。
七月二十日，郑成功开始在各营前线安置大炮，预定二十二日开始总攻，对攻城部队进行部署。二十二日，双方在凤仪门互相炮击，结果郑军炮兵阵地被摧毁，二十二日晚上，南京城里的满、汉官员认为时机已到，派汉族绿营兵打头阵，由梁化凤率领部下骑兵五百余名出仪凤门、管效忠领兵出钟阜门于次日黎明时分突然对郑军营垒发起冲击。驻守在这里的余新等部盔甲器械都来不及披挂周全就仓促上阵，很快被清军击败，余新被俘。
郑成功连夜移防，重新部署，准备同清军决战。二十四日，清军南京最高指挥官喀喀木将八旗军和绿营军混合编队，陆上分为三路，水上另有一路，杀出城去，同时江苏巡抚蒋国柱遣兵赴援。郑军多处营寨阵地相继被清军攻破，剩下的人马纷纷向江边溃散，郑军的前锋镇、左先锋镇、援剿右镇、后劲镇、前冲镇、宣毅左镇、左武卫、左虎卫等陆军部队先后被重创或歼灭，伤亡约在两万以上。此次北伐虽也重创清军，消灭大量八旗精锐，但因损失太大，郑成功率军退回厦门、金门，张煌言孤立无援，败退浙东，之前占领的镇江、瓜州、仪征也先后弃守。
张煌言总结此战失败的原因说：
“延平大军围石头城者已半月，初不闻发一炮姑射城中，而镇守润州将帅亦未曾出兵取旁邑，如句容、丹阳实南畿咽喉地，尚未扼塞，故苏、松援兵得长驱集石城。余闻之，即上书延平，大略谓顿兵坚城，师老易生他变，亟宜分遣诸将尽取畿辅诸城，若留都出兵他援，我可以邀击歼之，否则不过自守虏耳。俟四面克复方以全力注之，彼直槛羊阱兽也。无何，石头师挫，缘士卒释兵而嬉，樵苏四出，营垒为空，敌谍知，用轻骑袭破前屯。延平仓猝移帐，质明军灶未就，敌倾城出战，兵无斗志，竟大败。”
郑成功因为自己的轻敌和骄傲，错误预估双方力量和局势，坐失良机，这是光复南京最重要的一次机会，却如此戏剧化地失败了，此后汉族再也没有恢复明朝的机会，郑成功张煌言两大抗清势力都损失严重，抗清活动陷入低潮，清军占领全国已势不可当。
